52212-02-9 / 哌庫(kù)溴銨的臨床應(yīng)用

背景及概述^[1]

哌庫(kù)溴銨(PipecuroniumBromide)又名必可松，為含有兩個(gè)季銨的甾類化合物，屬長(zhǎng)效非去極性肌肉松弛類藥物。哌庫(kù)溴銨主要使用于全身麻醉過程中肌肉松弛，多用于時(shí)間在40分鐘以上的手術(shù)麻醉，特別是應(yīng)用于心血管疾病患者做心血管或非心血管等手術(shù)中，由于其具有肌松效果好、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、無(wú)心血管方面副作用、藥理作用安全可靠等特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用上正在逐年增長(zhǎng)，越來越受到廣大醫(yī)學(xué)工作者的重視。又本品不良反應(yīng)小，相對(duì)安全，使用方便，且只對(duì)病理情況有作用，對(duì)正常狀態(tài)無(wú)影響，值得臨床推廣應(yīng)用。

臨床應(yīng)用 ^[2]

哌庫(kù)溴銨是非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑。哌庫(kù)溴銨通過與遞質(zhì)乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板區(qū)的煙堿樣受體，阻斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和橫紋肌間的信號(hào)傳遞過程。與去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑如琥珀酰膽堿不同，哌庫(kù)溴銨不會(huì)引起肌顫。哌庫(kù)溴銨無(wú)激素活性。應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑如新斯的明、吡啶斯的明或騰喜龍，可消除哌庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻斷作用。哌庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻斷作用對(duì)橫紋肌具有高度選擇性。哌庫(kù)溴銨既無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用，也無(wú)抗迷走神經(jīng)作用和擬交感神經(jīng)活性，即使藥物劑量數(shù)倍于ED₉₀的劑量（產(chǎn)生90％肌顫抑制作用所需的劑量），也無(wú)這些作用。目前為止，尚未觀察到哌庫(kù)溴銨的心血管不良反應(yīng)。通過劑量-反應(yīng)曲線的研究表明，哌庫(kù)溴銨用于平穩(wěn)麻醉的ED₅₀（產(chǎn)生50％肌顫抑制作用所需的劑量）和ED₉₀分別為0.03和0.05mg/kg。劑量為0.05mg/kg時(shí)，足以為大量平均時(shí)間40～50分鐘的外科手術(shù)提供充分的肌肉松弛作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

在氟烷麻醉時(shí)，以0.007mg/kg靜脈給藥后，血漿半衰期大約為3.6（±2.5）分鐘。穩(wěn)態(tài)分布容積為300（±78）ml/kg。哌庫(kù)溴銨的消除半衰期平均為121（±45）分鐘，血漿清除率大約為2.4（±0.5）ml/min/kg；在采取神經(jīng)麻醉時(shí)，這些數(shù)值分別為7.6，353，161和1.8。在體內(nèi)，哌庫(kù)溴銨主要以哌庫(kù)溴銨的原型通過腎臟排泄。維持劑量在0.01～0.02mg/kg之間，當(dāng)按25％的恢復(fù)控制肌顫程度重復(fù)給予維持劑量，其蓄積作用可以忽略不計(jì)或無(wú)蓄積作用。

適應(yīng)癥^[3]

適用于全麻時(shí)松弛肌肉、氣管插管和人工呼吸時(shí)松弛肌肉。適用心臟病患者長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)。

藥物相互作用^[2]

?下列藥物可影響非去極化神經(jīng)肌肉阻斷藥物的作用強(qiáng)度和作用時(shí)間：

1、加強(qiáng)和延長(zhǎng)作用

（1）吸入麻醉藥(氟烷、甲氧氟烷、乙醚、安氟醚、異氟烷、環(huán)丙烷)

（2）靜脈麻醉藥（氯胺酮、芬太尼、丙泮尼地、巴比士酸鹽、嘧羥脂）

（3）大劑量局麻藥

（4）其他非去極化肌肉松弛劑，預(yù)先給予琥珀酰膽堿

（5）某些抗生素（氨基糖苷類和多肽類抗生素、咪唑類、甲硝唑等）

（6）利尿藥、β-腎上腺素能受體阻滯劑、維生素B1、單胺氧化酶抑制劑、胍類、魚精蛋白、α-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣拮抗劑、鎂鹽

（7）大多數(shù)抗心律失常藥物，包括奎尼丁和靜脈注射的利多卡因，增強(qiáng)非去極化肌松的阻斷作用

2、作用變化

術(shù)前長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇激素、新斯的明、氯化騰喜龍、吡啶斯的明、去甲腎上腺素、咪唑硫嘌呤、茶堿，術(shù)前給予氯化鉀、氯化鈉、氯化鈣。去極化肌松藥減弱非去極化肌松藥的作用。

3、不確定的反應(yīng)
應(yīng)用哌庫(kù)溴銨后再給予去極化肌松藥可以引起神經(jīng)肌肉阻斷作用的增強(qiáng)或減弱（取決于劑量、應(yīng)用時(shí)間和個(gè)體敏感性）。

4、其他

不推薦將哌庫(kù)溴銨與其他溶液或藥物在同一注射器或輸液袋中混合。

制備^[1]

方法1：以5α一雄甾烷一2一烯一l7一酮(化合物2)為原料，在17位經(jīng)乙酸異丙烯酯酯化，2、3、16、17位問氯過氧苯甲酸環(huán)氧化，2、16位N一甲基哌嗪開環(huán)加成，17位硼氫化鈉還原酮羰基為羥基，3、17位乙酸和乙酸酐混合試劑雙酯化，溴甲烷成鹽等6步反應(yīng)合成哌庫(kù)溴銨，總收率為24.27％

方法2：以5α-表雄酮(化合物21)為原料，經(jīng):對(duì)甲苯磺酰氯酯化得到5α-表雄酮磺酰酯(化合物22)，進(jìn)一步消除對(duì)甲苯磺酸，得到5α-雄甾烷一2一烯一17一酮(化合物2)。再以5α-雄甾烷一2一烯一17一酮(化合物2)為底物，將其中的溴代和開環(huán)加成合并為一步，減少一步反應(yīng)得到化合物(5)。化合物(5)經(jīng)硼氫化鈉還原、乙酸和乙酸酐的混和物酯化得到化合物(7)，合成路線如圖所示：

主要參考資料

[1] 哌庫(kù)溴銨合成路線研究

[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] 哌庫(kù)溴銨注射劑說明書