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特立帕肽是一種合成的34肽，為人甲狀旁腺素PTH的1-34氨基酸片段，該片段是含有84個氨基酸的內源性甲狀旁腺素PTH具有生物活性的N-末端區域。本品的免疫學和生物學特性與內源性甲狀旁腺素PTH以及牛甲狀旁腺素PTH(bPTH)完全相同。
特立帕肽是第一種獲得美國食品及藥物管理局FDA批準的骨形成劑類新藥，這種甲狀旁腺激素的衍生物可以通過增加成骨細胞的活性及數量而促進骨生長，而目前的常規骨質疏松藥物一般只是作用于破骨細胞而減緩或阻斷骨質流失，特立帕肽是由禮來藥廠生產的，涉及到1637例絕經后骨質疏松癥患者的臨床研究結果顯示，與那些只服用了鈣和維生素D補加劑的患者相比，96％的患者在接受該藥治療后，其脊柱和臀部的骨(礦物質)密度BMD均表現出顯著增加，此外還發現，該藥能夠分別減少發生脊柱骨折和其他類型骨折危險的65％和53％。
于本品制備的方法，已有專利技術進行公開以2-氯三苯甲基氯樹脂(2-CTC樹脂)為固相載體風味5個片段進行偶聯，雖然該方法可以縮短合成周期，但是其總收率最高僅為32.2％。當下比較流行的合成方法為固相逐步合成法(SPPS)，該方法具有操作簡單和設備要求低的優點，但是該方法也因為總收率較低而限制了特立帕肽的生產效率。
如專在逐步合成偶聯到17位絲氨酸時，以未保護的絲氨酸和16位天冬酰胺羧基進行酯縮合，在獲得粗肽后再將酯鍵轉化為酰胺鍵，其總收率最高為42.1％。專利CN104017064A也公開了一種逐步合成方法，其在合成16-17位氨基酸時采用假脯氨酸二肽、并以特定的裂解液裂解，其總收率最高為38％。綜合上述現有的特立帕肽的合成方案來看，其總收率均不高，最高的為42.1％。較低的總收率是限制特立帕肽生產效率的主要因素，需要改善現有的合成方案來提高其總收率。
氨基酸順序如下：
甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)是調節血液中鈣磷代謝的主要激素，由甲狀旁腺主細胞分泌，是一種由84個氨基酸組成的多肽，其結構不含半胱氨酸，可與PTH受體結合，對骨代謝發揮雙向作用。PTH受體屬于G蛋白偶聯受體超家族，受體分為Ⅰ型和Ⅱ型。PTH-Ⅰ受體主要分布于骨骼及腎，PTH-Ⅱ受體分布于腦和胰腺。
N端肽鏈與PTH-Ⅰ受體結合發揮促進骨細胞生長的作用；而C端肽鏈與PTH-Ⅱ受體結合，可發揮促進骨細胞凋亡的作用。特立帕肽是PTH的活性片段(PTH1-34，C181H291N55O51S2)，分子量為4117.8U，是目前唯一可以促進骨合成代謝的藥物。該藥物由美國禮來公司通過生物合成技術，以大腸埃希菌為宿主研發的一種甲狀旁腺激素的衍生物。其34個氨基酸序列與人體PTH的N端氨基酸序列一致，保持了PTH完整的生物活性。
與天然PTH相比，保存了與PTH-Ⅰ受體結合調節成骨細胞的作用，同時也消除了PTH的C端所帶來的促進骨凋亡作用。2002年12月美國FDA批準其上市，用于絕經后女性和男性骨質疏松的治療，推薦劑量為20μg/d。皮下注射本品20μg，達峰時間30min，半衰期為60min，3h內即可降至不可測水平。靜脈注射血清半衰期為5min，生物利用度為95%，90%藥物經腎清除。特立帕肽可通過抑制成骨細胞凋亡、激活骨襯細胞和增強成骨細胞分化來介導骨代謝。
通過調節腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A傳導通路間歇性刺激成骨細胞、骨襯細胞和骨髓基質干細胞表面PHT-Ⅰ受體，促進成骨細胞的分化、延長成骨細胞壽命；通過磷酸酯C-胞漿鈣離子-蛋白激酶C信號傳導通路，刺激成骨細胞系增殖；通過抑制PPARγ的反式激活活性，減少基質細胞向脂肪細胞系分化，使成骨細胞數量增加；通過調節細胞因子間接調節骨的成長，例如可以誘導iGF-1與成骨細胞結合，從而促進骨的形成；通過Wnt信號通路調節骨形成的過程，從而增加骨的形成。
美國FDA批準用于絕經后女性骨質疏松癥以及高度骨折風險的男性骨質疏松癥(包括性腺功能減退引起的繼發性骨質疏松癥)的治療。對22例絕經后骨質疏松癥婦女分別應用特立帕肽20μg·d-1與每周利塞膦酸鈉35mg，在開始治療前、治療后第3個月、第6個月觀察骨轉換指標改變，1年后停用藥物。
研究發現，反映骨形成相關指標如血清堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)在特立帕肽組明顯增加(P<0.001)，而在利塞膦酸鈉組明顯下降(P<0.001)；反映骨吸收指標血清Ⅰ型膠原C端肽(CTX)在特立帕肽組也增加，而在利塞膦酸鈉組下降，提示特立帕肽獨特促進骨形成與骨吸收的雙重作用。
特立帕肽皮下注射后吸收及消除速度都很快，皮下注射本品20μg，達峰時間(tmax)為30min，半衰期(t1/2)為60min，靜脈注射血清半衰期為5min，絕對生物利用度95%。90%藥物經腎臟清除。目前進行的臨床研究多以皮下注射為給藥方式。
對10名健康受試者比較肺部給藥1600IU與皮下注射400IU在達峰時間與峰濃度的差異，結果表明，肺部給藥達峰時間為(10±5)min，快于皮下注射給藥達峰時間(28±8)min；肺部給藥峰濃度為(309±215)pmol·L-1，高于皮下注射給藥峰濃度(102±45)pmol·L-1，生物利用度為48%，因此認為肺部給藥是有效的，也是有可能代替皮下給藥的途徑之一。Nastech制藥公司研發的人甲狀旁腺激素鼻噴劑PTH(1-34)目前已進入Ⅱ期臨床試驗，其生物利用度與皮下注射特立帕肽相似。
特立帕肽注射后常見不良反應包括頭暈、背痛、惡心和下肢痙攣等，多為一過性；少見的不良反應包括心律失常、耳聾等。目前認為不良反應發生與患者年齡和給藥劑量之間無明顯關系。在大鼠研究中發現特立帕肽使骨腫瘤如骨肉瘤發生率增加，并且腫瘤發生與給藥劑量與治療持續時間相關。但美國FDA認為大鼠實驗模型并不能真實代表人體研究的結果，該藥于2002年12月獲FDA批準上市。在上市后進行的為期3年的前瞻性的臨床研究，并未發現使用特立帕肽使患者骨腫瘤發病率有所增加。
但是目前仍建議在應用特立帕肽時，具有骨肉瘤潛在危險性的對象如Paget骨病、骨骼放療史的患者應避免應用。總結了該藥上市5年來相關安全性的報道以及自身應用的臨床經驗還發現特立帕肽可引起一過性血鈣升高、高尿鈣和高尿酸血癥，但發生率與安慰劑組比較無顯著性差異。內源性PTH在特立帕肽每天1次20μg皮下注射給藥后立即出現了持續急劇下降，考慮可能是特立帕肽抑制了甲狀旁腺釋放內源性PTH，并認為其氨基端也可能參與了這個負反饋。
當停藥6個月后內源性PTH水平較用藥時上升。因此認為內源性PTH可作為特帕肽用藥監測的選擇性指標。長期超生理劑量PTH對骨吸收作用大于骨形成，因此尋找治療骨質疏松癥的最佳劑量尤為重要。雖然多數臨床研究均證明本品增加骨密度作用呈劑量依賴性增加，但是考慮安全性與不良反應的因素，目前臨床常用的劑量為20μg·d-1，并建議使用時間一般不超過2年。
一種特立帕肽的制備方法，包括以下步驟：
(1)制備Fmoc-Phe-樹脂復合物：用N，N-二甲基甲酰胺溶解特立帕肽C端第一個氨基酸Fmoc-Phe-OH及酯化試劑后，加入到用N，N-二甲基甲酰胺浸泡處理后的樹脂中進行酯化反應，反應結束后，加入樹脂體積10倍的甲醇/N，N-二異丙基乙胺混合溶液(體積比為1：1)，室溫反應1h后過濾。然后用N，N-二甲基甲酰胺洗滌樹脂，得到Fmoc-Phe-樹脂復合物；
(2)制備保護的特立帕肽-樹脂復合物：向步驟(1)得到的Fmoc-Phe-樹脂復合物中加入Fmoc脫保護試劑脫除Fmoc保護基，反應結束后過濾并用二甲基甲酰胺洗滌樹脂，然后向Phe-樹脂復合物中加入特立帕肽的C端第二個氨基酸和縮合試劑進行縮合反應，縮合反應結束后用二甲基甲酰胺洗滌樹脂；按照特立帕肽從C端到N端的順序，更換氨基酸，重復Fmoc脫保護反應和縮合反應，得到保護的特立帕肽-樹脂復合物；
(3)制備特立帕肽粗品：向保護的特立帕肽-樹脂復合物中加入切割試劑，脫除多肽側鏈保護基并將特立帕肽從樹脂上裂解下來，乙醚沉淀后得到特立帕肽粗品；
(4)制備特立帕肽精品：采用反相高效液相色譜分離純化特立帕肽粗品，得到特立帕肽精品。
[1] CN201510295556.2一種合成特立帕肽的方法
[2] 特立帕肽治療骨質疏松性骨折的研究進展
[3] 特立帕肽治療骨質疏松癥的應用進展
[4] CN201710607171.4一種特立帕肽的制備方法