52549-17-4/普拉洛芬的藥理作用

背景及概述^[1][2]

普拉洛芬（Pranoprofen，CasNO：52549-17-4）是Welfide公司（即原吉富制藥株式會社）（現三菱制藥）開發的消炎藥物，普拉洛芬可抑制花生四烯酸級聯中的環氧酶活性，從而抑制前列腺素的合成。本品是通過丘腦下部的體溫調節中樞抑制前列腺素E2的合成，從而起到解熱作用。其滴眼液于1988年在日本和比利時以商品名Pranox上市；1999年以商品名pranopulin（中文名：普南撲靈）在中國進口上市；小兒用口服混懸溶液劑于1995年12月上市，分別由日本同仁醫藥化工株式會社（田邊三菱制藥株式會社銷售）和日本久光制藥株式會社生產，目前尚未進口中國。普拉洛芬是丙酸類非類固醇抗炎藥物，其作用機制為抑制環氧合酶（COX）活性，阻斷二十碳四烯酸衍生物的合成，抑制前列腺素的合成，緩解炎癥反應，屬于非甾體抗炎藥的一種，且它不像甾體類消炎藥那樣，會引起眼壓升高。一般認為非甾體類抗炎藥對減輕準分子激光角膜削術或位角膜鑲術術后反應效果明確。

藥理作用^[3]

普拉洛芬為非甾體抗炎藥物。具有抑制前列腺生物合成和穩定溶酶體以及抑制溶酶體分泌的作用。有鎮痛、消炎、解熱、抗風濕作用，作用較布洛芬、阿司匹林強，毒性較吲哚美辛、阿司匹林小。口服后自消化道吸收，T_max為1h，t_1/2為1.5h。慢性風濕性關節炎患者口服本品75mg，關節液中濃度于3h后達峰值，t_1/2約為3.5h，用藥后7h內血液中濃度約有54%向關節液中移行。主要在肝臟代謝，24h內少量藥物以原形及葡萄糖醛酸結合物的形式自腎臟排泄45%～100%。

用途^[3]

普拉洛芬主要用于慢性風濕性關節炎、關節變形癥、腰痛、頸肩腕綜合癥及牙周炎、急性呼吸道炎的鎮痛解熱，外傷小手術后及拔牙后消炎鎮痛。

不良反應^[3]

偶見有食欲不振、惡心、嘔吐、胃痛、腹痛、腹瀉，罕見消化道潰瘍、胃腸出血、便秘、皮疹及瘙癢、頭痛、步態不穩、嗜睡、耳鳴、失眠、頭暈。治療過程中偶見有SGOT、SGPT及AKP升高，少見有BUN上升。

注意^[3]

(1)對本品過敏者、有阿司匹林哮喘史者及消化性潰瘍、嚴重血液異常、嚴重肝腎疾病患者禁用。有消化性潰瘍史、過敏史、支氣管哮喘者慎用。

(2)孕婦、哺乳期婦女、早產兒、新生兒、嬰兒、小兒用藥的安全性尚未確立。

(3)老年和兒童限用于必要的最小劑量。

(4)長期服用要定期檢查尿、血及肝功能。

相互作用^[3]

(1)為防止感染，應合用適量的抗菌藥。

(2)可增強香豆素類抗凝藥(華法林)的作用，合用時應注意減量。

(3)避免與其他消炎鎮痛藥合用。

(4)與口服降糖藥合用時，可增強效應，有降低血糖危險。

(5)與利尿藥物(速尿、氫氯噻嗪等)合用時，抗利尿作用消失。速尿可拮抗本品所致的水鈉潴留作用。

制劑規格^[3]

膠囊劑：每粒75mg。

用法用量^[3]

口服：成人每次75mg，每日3次，飯后服。頓服一次75mg。

制備^[2]

以2-氯煙酸為原料，在強堿環境下與苯酚縮合，然后通過多聚磷酸脫水，硼氫化鉀還原，再經過酸性水解，最后與氯乙酰氯進行酰化反應后，在堿性條件下發生水解反應，經磺酰氯酰化，最終通過重排得到普拉洛芬。

1）2-苯氧基煙酸（1）的制備

于500mL反應瓶中，加入250mL醇，32g氫氧化鈉，攪拌，然后加入110g苯酚，降溫至室溫，加入50g2-氯煙酸，混合物加熱至180℃，蒸出低沸物。180℃保溫反應1.5h，降溫至100℃，加入400mL水，攪拌降溫。然后用乙酸乙酯（50mL×

3）洗滌，收集水層，加0.5g活性炭脫色30min，過濾，濾液用冰乙酸調pH至4，體系析出固體，抽濾，濾餅干燥得62.5g淺紅色固體1，收率91.5%，m.p.180～183℃。（文獻［13］值：m.p.177～179℃)。

2）5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶-5-酮（2）的制備

于500mL的反應瓶中加入240g多聚磷酸（PPA），油浴加熱至120℃，加入60g化合物1，保溫反應8h。反應結束后，將反應物傾入5000mL冰水中，再加入240g氫氧化鈉，充分攪拌，控制pH值為12，過濾、水洗、烘干，得到46.7g淺棕色固體2，收率85%，m.p.180～184℃（文獻［14］值：m.p.181～182℃）。

3）5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶-5-醇（3）的制備

于1000mL的反應瓶中加入40g化合物2，再加入700mL四氫呋喃，50mL水，19g硼氫化鉀。于40℃反應22h，蒸干四氫呋喃，加入500mL水，攪拌、抽濾、濾餅烘干，得40.4g黃綠色固體3，收率99%，m.p.147～149℃（文獻［13］值：m.p.149.5～150℃）。

4）5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶（4）的制備

于2000mL反應瓶中加入900mL異丙醇，50g3，90mL濃鹽酸，加熱回流5h，蒸干，得粘稠液體，加入400mL水中，攪拌，滴加氨水至pH大于10，體系有固體析出，抽濾，濾餅水洗、烘干，得43.6g淡黃色固體4，收率95.0%，m.p.145～

147℃；1HNMR（DMSO-d6），δ：8.13～7.10（m，7H），3.72（d，2H，-CH2-）。

5）7-（2-氯丙酰基）-5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶（5）的制備

于1000mL的反應瓶中加入91g無水三氯化鋁，220mL二氯乙烷，冷卻至0℃，滴加50g化合物4的130mL二氯乙烷溶液，滴加過程控制溫度小于5℃，然后滴加40g2-氯丙酰氯的65mL二氯乙烷溶液，滴加過程控制溫度小于5℃，滴加完后0℃反應2h，然后升至室溫，再反應12h，然后將體系倒入1000mL冰水中，攪拌，用碳酸鈉調pH值至4，過濾，濾餅用少許二氯乙烷洗滌，濾液靜置分液，得二氯乙烷層，水層用二氯乙烷200mL萃取，合并二氯乙烷層，分別用500mL飽和碳酸氫鈉、1000mL水、500mL飽和氯化鈉溶液洗滌，加入2g活性炭室溫脫色，抽濾，濾液蒸干，得磚紅色固體，加入10倍異丙醇中，加熱溶解，然后冷卻析晶，抽濾，濾餅干燥得56.0g淺紅棕色固體中間體5，收率75%。m.p.137～141℃；1HNMR（DMSO-d6），δ：8.2～7.0（m，6H)，5.5（d，1H，-CH-），3.7（d，2H，-CH2-），1.8（d，3H，CH3）。

6）7-（1，1-二甲氧基-2-羥丙基）-5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶（6）的制備

于3000mL的反應瓶中加入1100mL甲醇和55g鈉，攪拌，待其完全溶解后加入250g化合物5，50℃保溫反應3h。減壓蒸干甲醇，得黃色固體，將其轉移至4L水中，攪拌30min，抽濾，濾餅水洗，烘干，得261.9g淡黃色固體中間體6，收率95.2%，m.p.134～137℃，1HNMR（DMSO-d6)，δ：8.2～7.0（m，6H），4.6（d，1H，-OH），4.16（d，1H，-CH-），3.18（d，6H，CH3），1.12（d，1H，CH3）。

7）2-（5H-［1］-苯并吡喃［2，3-b］吡啶-7-基）丙酸（7）的制備

于3000mL反應瓶中加入200g中間體6，1500mL二氯甲烷，冷卻至-10℃，滴加161g三乙胺和750mL二氯甲烷的溶液，滴加過程控制溫度小于-5℃，然后滴加180g磺酰氯和750mL二氯甲烷的溶液，滴加過程控制溫度小于-5℃，滴完后于-5℃攪拌3h，升溫至室溫，再反應20h。于40℃減壓蒸干二氯甲烷，然后加入500mL冰乙酸和210mL濃鹽酸，于50℃保溫反應1.5h。將反應液加入600mL冰水中，分攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調pH值至6，再用飽和氫氧化鈉調pH大于11，體系用二氯甲烷（600mL×3）洗滌，收集水層，用5g活性炭脫色，過濾，濾液用冰乙酸調pH為4～5，有固體析出，抽濾，得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加熱溶解，然后加入等量熱水，攪拌，冷卻析晶，抽濾，濾餅水洗，烘干，得76.9g白色結晶性粉末7，收率45.4%，純度99.5%（HPLC），m.p.187～190℃（文獻［15］值：186～190℃）；IR（KBr，v／cm-1）：3400.3，2884.3，2471.6，1705，1608.5，1584.4，1409.9，1262.3，1185.2，1127.3，933.5，788.8。

主要參考資料

[1] CN201610333496.3一種含有普拉洛芬的混懸液處方組成及其制備方

[2] 普拉洛芬的合成研究改進

[3] 常用新藥手冊