52727-57-8/5-溴氨基苯甲酸甲酯的制備及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用

背景及概述

5-溴氨基苯甲酸甲酯是一種酯類(lèi)化合物，主要作為有機(jī)中間體，用于有機(jī)合成中。

制備^[1]

方法一

將302mg(2mmol)鄰氨基苯甲酸甲酯、143mg(1.2mmol)溴化鉀加入到50ml三頸燒瓶中，再加入AcOH：H₂O＝9:1的10ml溶劑，轉(zhuǎn)移至恒溫磁力攪拌水浴鍋中，控制好溫度為30℃ 攪拌反應(yīng)1小時(shí)，在反應(yīng)前15分鐘內(nèi)緩慢分批加入1.8g(1.8mmol)ZnAl-BrO₃--LDHs。反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，在二氯甲烷相中加入兩藥勺柱層析硅膠(200-300目)，并通過(guò)減壓蒸餾出去二氯甲烷，在通過(guò)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1作為洗脫劑)分離得到純產(chǎn)物359mg。該物質(zhì)為灰白色固體，產(chǎn)率78％。

表征數(shù)據(jù)：mp 73-74℃。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(d,J＝2Hz,1H),7.34(d,J＝9Hz,1H),6.58(d,J＝9Hz,1H),5.77(s,2H),3.89(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl3)δ:167.4,149.3,136.6,133.3,118.3,111.9,107.2,51.7.

HRMS(ESI,m/z):Calculated for C8H8BrNO2(M+H)⁺229.9811,found 229.9819.

方法二、2?氨基?5?溴苯甲酸(80g，0.37mmol)溶解在甲醇(600mL)中，然后H₂SO₄(50mL) 的溶液緩慢地加入。反應(yīng)混合物回流72h，然后濃縮。NaOH溶液加入以調(diào)節(jié)pH 至10?11。混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，濃縮以提供為無(wú)色油狀物的期望的化合物(65g，收率：76％)

應(yīng)用 ^[3]

5-溴氨基苯甲酸甲酯可用于制備西替利司他。西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme 公司開(kāi)發(fā)的一種長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活，而達(dá)到減少熱量攝入、控制體重的治療作用。CN201410556475.9報(bào)道了西替利司他的制備方法，采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯為起始原料，成本低，制備方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。步驟如下：

1：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯的制備

將4.9g三光氣加入到50mL二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g）和三乙胺(13.8mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完畢0℃保持15min，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。將5.26g十六醇加入至上述反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后，過(guò)濾，濾液真空濃 縮旋干，殘留物無(wú)水甲醇打漿洗滌，過(guò)濾，濾餅干燥至恒重。得到白色粉末固體9.1g，即為2- (十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；收率：85%。

2：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將10g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于1,4-二氧六環(huán) (50mL)和水(5mL)中，加入11g無(wú)水碳酸鉀，1.44g甲基硼酸，0.731g Pd(dppf)2Cl2，混合物 于105℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻降溫，過(guò)濾，濾液旋干，殘留物無(wú)水甲醇洗滌，過(guò)濾，濾餅 干燥，得灰色固體6.5g，即為2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，收率75%。

3：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸的制備

將7g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氫呋喃和7mL水的混合液中，加入20.1g氫氧化鋰，60℃反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮，殘留物加入70mL冰水中，6M 鹽酸調(diào)pH為7，過(guò)濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體6.2g，即為2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，收率92%。

4：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(西替利司他)的制備

將66g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸懸浮于330mL吡啶中，冰浴下，緩慢 滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完畢后，自然升至室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液倒入至700mL 冰水中，過(guò)濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體56g，即為2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮（西替利司他），收率85%。

主要參考資料

[1] CN201710367665.X 一種合成單溴代苯胺類(lèi)化合物的方法

[2] CN201080024100.8 氨基嘧啶抗癌化合物

[3] CN201410556475.9 一種西替利司他的制備方法