52898-32-5 / 3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺為胺基衍生物，可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺的制備如下：

具體步驟如下：向攪拌的4-溴-1-丁烯（5-3，20g，148mmol）的DMF（150mL）溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀（5-4，25g，133mmol）并將混合物攪拌18小時(shí)。在70°C下小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺，為白色固體。

1HMR（400MHz，CDCl3）：δ7.85（m，2H），7.72（m，2H），5.82（m，1H），5.08（m，2H），3.77（t，2H，J=7Hz），2.44（m，2H）。

應(yīng)用^[1]

3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺可用作醫(yī)藥合成中間體。如發(fā)生如下反應(yīng)：

步驟A：5-（5-溴-吡啶-2-基）-戊酸乙酯（5-2）

向攪拌的乙基-1-戊烯酸（10g，78mmol）的脫氣THF溶液中滴加9-BBN溶液（187mL，0.5M）的THF溶液，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，得到5J。加入K2CO3（18.4g，133mmol）和2，5-二溴吡啶（18.5g，78mmol），然后預(yù)混合并老化（70℃，30分鐘）Pd（OAc）2的懸浮液（2.0g，8.9）。在脫氣的DMF（80mL）中加入（mmol）和DPPF（5.4g，9.8mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌18小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。向溶解在THF（400mL）中的攪拌殘余物中加入水（150mL）和NaHCO3（33g），10分鐘后，加入NaBO3*H2O（48g）。劇烈攪拌30分鐘后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥濃縮成油。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離（10-20％EtOAc/己烷），得到5-2，為無(wú)色油狀物。

1HMR（400MHz，CDC13）：δ8.57（s，1H），7.70（m，1H），7.05（d，1H，J=8Hz），4.15（q，2H，J=6Hz），2.77（t，2H，J=7Hz），2.34（t，2H，J=7Hz），1.7（m，4H），1.26（t，3H，J=6Hz）。

步驟B：5-{5-[4-（L3-二氧代-3，4-二氫-異吲哚-2-基）-丁基-吡啶-2-基|-戊酸乙酯（5-6）

在0℃下向攪拌的3-丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺（4.23g，21mmol）的脫氣THF（20mL）溶液中滴加9-BBN（50.4mL0.5M的THF溶液，25.2mmol）的混合物和該混合物。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。加入K₂CO₃（5.0g，35.8mmol）和5^2（5.0g，17.4mmol），然后預(yù)混合并老化（70℃，30分鐘）Pd（OAc）2（0.54g，2.4mmol）的懸浮液。和脫氣的DMF（20mL）中的DPPF（1.45g，2.6mmol）。將所得混合物在70℃下攪拌18小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥并濃縮。向溶解在THF（200mL）中的攪拌殘余物中加入水（75mL）和NaHCO₃（16.5g），10分鐘后，NaBO₃*H₂O（24g）。劇烈攪拌30分鐘后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮成油狀物。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離（20-40％EtOAc/己烷），得到5-6，為黃色固體。

主要參考資料

[1](WO2016154369)COMPOSITIONANDMETHODSFORTREATINGCHRONICKIDNEYDISEASE