530-62-1/N,N’-羰基二咪唑

【概述】

N,N′-羰基二咪唑(簡稱CDI)是咪唑的衍生物,其咪唑結構中具有一個閉合的大P鍵,且其中一個氮原子未成鍵的sp2軌道上有一對孤對電子。這些決定了CDI具有較強的化學反應活性,能與氨、醇、酸等官能團反應,合成許多用一般化學方法難以得到的化合物。廣泛用作酶和蛋白質粘合劑,抗生素類合成藥物中間體,特別是作為合成多肽化合物的鍵合劑。

【反應機理】

CDI作為活化劑的反應機理： CDI可與氨(胺)、醇、羧酸等官能團進行反應,得到一系列具有不同結構的中間體,即:氨基甲酰咪唑(氨基甲酰咪唑鹽)、酯基咪唑、羰基咪唑等。這些中間體具有一定的反應活性,可與氨(胺)、醇、羧酸等官能團進一步反應,制備脲、氨酯、碳酸酯、酰胺及酯等結構的化合物。

圖1為具有反應活性的中間體的合成

1.脲 脲的制備主要是通過氨基甲酰咪唑和氨基甲酰咪唑鹽與氨(胺)類化合物進一步反應制得。CDI與伯胺反應形成的中間產物(一取代氨基甲酰咪唑)可與脂肪族伯胺進一步反應,得到脲;而其與仲胺反應得到的N,N′-二取代氨基甲酰咪唑活性明顯下降,不能與伯胺、仲胺反應。

2.氨酯 氨酯的制備有兩條途徑:氨基甲酰咪唑(鹽)與醇(酚)進一步反應;酯基咪唑與氨(胺)進一步反應。

3.碳酸酯 碳酸酯的形成主要通過酯基咪唑與醇反應得到。值得注意的是,鄰位取代的二元醇在中間產物的作用下,可發生分子內的環化。

4.酰胺 酰胺的制備可分別通過氨基甲酰咪唑(鹽)和羰基咪唑實現。應用氨基甲酰咪唑鹽制備酰胺時,體系加入適量的堿可促進反應進行。

5.酯 羰基咪唑與醇反應即可生成酯。與傳統方法相比,采用該反應所需條件相當溫和,這為合成該類化合物開辟了一條新途徑。

6.其它結構 CDI除了能合成上述物質外,還可通過與其它試劑相互作用,合成酮、醛、烯烴等結構的物質。

【選擇性】

CDI在與不同官能團的反應過程中表現出不同的活性,而通過CDI得到的咪唑中間體對不同官能團也有活性差異。當反應活性差異足夠大時,即表現為反應的高度選擇性。

1.CDI的選擇性活化 對脂肪族化合物而言,當體系中伯胺 仲胺(或伯胺 伯醇)同時存在時,常溫條件下,CDI可活化伯胺而保留仲胺(或伯醇);改變反應條件,則二者可被CDI同時活化。

2.咪唑中間體的選擇性 氨基甲酰咪唑鹽對不同官能團有著不同的反應活性。在一系列官能團中,硫酚活性最強,硫醇次之,脂肪醇與芳香胺則幾乎不與咪唑鹽反應。其反應活性具體如下: PhSH> > ChxSH> BuNH2≥ PhOH≥ EtCOOH> > PhNH2≈ BuOH 不同位置的醇通過CDI活化所得酯基咪唑也有不同的反應活性。其中,一取代酯基咪唑可與多取代的氨基和羥基反應;而多取代的酯基咪唑只能與伯胺、一取代醇進行反應。 此外,不同位阻的羧酸形成的羰基咪唑對氨的反應具有不同的反應活性。一取代羰基咪唑能與伯胺、仲胺反應;而二取代脂肪酸通過CDI活化得到的中間體只與伯胺反應。

【制備方法】

在帶有攪拌、溫度計和導氣管的四口反應瓶中,加入甲苯、三正丁基胺、咪唑,加熱至70℃ ,在20～ 30min內通入光氣之后,維持反應溫度,反應1.5h,冷卻至20℃ ,反應45min。過濾分離出白色結晶沉淀,經甲苯洗滌,氨氣清掃下干燥,得產品。

圖2為N,N'-羰基二咪唑的化學反應式

【應用】

CDI作為活化劑表現出快速、簡便的特點,因而在有機合成中應用廣泛,在生化、制藥方面有較多的報道。如采用CDI作為活化劑,可快速合成具有良好抗菌性能的兩親性脲類低聚體;可合成具有酰胺結構的可在固相條件下進行自組裝的羥基喹嚀衍生物;可通過單體自身環化,制備出具有脲結構的雜環類有機化合物。

1.樹枝狀聚合物 傳統的樹枝狀聚合物制備需要采用保護 去保護的方法,產物分離手段要求高,因而其應用受到一定限制。由于CDI的高選擇性反應特點,決定它在反應中可不采用保護 去保護的方法即能保證官能團的存在,同時通過它活化得到的中間產物和終產物所需純化手段簡單,人們開始利用它來制備高度支化的樹枝狀聚合物。 如用AB2型單體通過使用保護 去保護的方法,采用CDI作為活化劑制備高度完整支化的樹枝狀聚酰胺。

2.超支化聚合物 超支化聚合物可通過ABx(或AAx')型單體自縮聚獲得,也可通過兩種官能團的縮聚制備。應用CDI作為活化劑同樣可實現上述反應。 對于ABx(或AAx')型單體,利用CDI對不同官能團的選擇性活化特點,可制備出超支化聚合物。 此外,對A2+ B3雙單體反應體系,利用CDI的活化機理,通過分步加料的方法,也可得到水溶性超支化聚碳酸酯和聚氨酯。由于A2+ B3雙單體體系中單體的選擇性更廣,CDI的存在何使反應通過分步加料進行,反應更可控,因而CDI作為活化劑在該反應體系的應用前景將十分廣泛。

3.線性聚合物及其化學改性 由于CDI可對二元酸、醇、氨等化合物順利實現活化,應用它制備線性聚合物不存在困難。如:用CDI活化二醇,再使活化單體與二醇單體發生聚合,制得線性聚碳酸酯;利用CDI作為活化劑,采用二胺和二醇為原料,合成了線性聚氨酯。 CDI在化學改性方面的應用比較早,主要是由不同官能團之間通過CDI偶合來實現。如用CDI作為偶合劑,對聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸進行功能化。以CDI作為活化劑,用帶有不飽和鍵的羧酸對纖維素側基進行修飾,合成了帶有復雜和敏感結構的纖維素酯的均聚物。

4.生物領域 用CDI可合成用于吸液凈化的蛋白A免疫吸附材料。應用CDI偶合技術,采用樹枝狀聚合物對Si Glass,Wafer表面進行改性,將其應用于蛋白質固定。以CDI為活化劑,用聚乙二醇(PEG)-10000-二酸來修飾2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,并對其體外降解性能進行研究。應用CDI將帶有胺類有機物偶合到側鏈上帶有醇羥基的聚乙烯上,并對改性聚合物進行基因傳遞研究。

【主要參考資料】

[1]許小聰,劉美華,盧彥兵,徐偉箭.N,N′-羰基二咪唑作為活化劑在高分子合成中的研究進展[J].高分子通報,2007(02):74-80.

[2]涂昌位,臧陽陵,李萍,肖旭輝,彭勇.醫藥中間體N,N′-羰基二咪唑的合成研究[J].精細化工中間體,2001(02):33-34.