53251-94-8 / 匹維溴銨的作用與用途

背景及概述^[1][2]

腸易激綜合征（IBS）是一種非常普遍的胃腸功能紊亂性疾病，占成年人群的14%- 22%，以腹痛、腹脹、大便習慣性改變和性狀異常為主要癥狀，是沒有器質性改變的一種慢性腸功能紊亂性疾病。通過近年來人們的臨床研究表明，匹維溴銨的治療效果遠優于同類其他藥物，且安全、副作用少，患者對該藥有良好的耐受性。

匹維溴銨由法國蘇威制藥公司開發，是一種對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，用于治療腸易激綜合征、與腸功能紊亂有關的疼痛、腸蠕動異常及不適等疾病。匹維溴銨對平滑肌的作用機制和其他鈣拮抗劑一樣，但對結腸平滑肌具有高度選擇作用，匹維溴銨通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。其化學名為4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，匹維溴銨具有旋光性，具有臨床治療效果的是其順式異構體，而其旋光性主要來自關鍵中間體2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷，該化合物不會引起后續的副反應發生，使得終產品純度低不易精制。匹維溴銨對平滑肌的作用機制和其它鈣拮抗劑一樣，但對結腸平滑肌具有高度選擇作用。匹維溴銨通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。匹維溴銨對心血管平滑肌細胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會引起血壓的變化。匹維溴銨不會影響食管下部賁門括約肌的壓力，也不引起十二指腸反流，但對奧迪氏括約肌有松弛作用。體外研究表明，本品對氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。

作用與用途^[3]

本品是對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗劑，擁有和其他鈣拮抗劑一樣的對平滑肌的作用機制，這些機制已被用于解釋對心肌的作用上。然而本品主要對結腸平滑肌具有高度選擇作用，通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞內，來防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能清除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。本品對心血管平滑肌細胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會引起血壓的變化。本品也不會影響食管下部賁門括約肌的壓力，不引起十二指腸反流，但對Oddi括約肌有松弛作用。體外研究表明，本品對氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。

本品在體內的作用方式是通過鈣通道的激活來實現的。在胃腸道平滑肌的細胞膜上有兩種不同種類的鈣通道：①受體管理通道，是由特異性膜結合受體結構上的變化所激活；②電壓管理通道，其開放和關閉取決于膜電位。體外研究結果表明，本品是通過阻滯電壓依賴性鈣電流而產生抗痙攣作用。

適應癥^[4]

本品主要用于治療與腸易激綜合征有關的腹痛、排便紊亂、腸道不適，以及與腸道功能性疾患有關的疼痛和鋇灌腸前準備等。

用法用量^[3]

口服：每次50mg，每日3次，進餐時服用，必要時，每次劑量可達100mg，每日可達300mg。

用于鋇劑灌腸準備時，檢查前3天，每次口服100mg，每日2次，在檢查當日清晨再口服100mg。用法：在餐間用足量水將整片藥吞下，不要咬碎，不要躺著或在睡前吞服藥片。

藥代動力學^[3]

本品是一種高極性的季銨類化合物，口服吸收差，僅不足10%劑量的藥物進入血液，并幾乎全部與血漿蛋白結合。口服100 mg后，t_max為0.5～3小時，t_1/2約為1.5小時。代謝迅速。主要經肝膽從糞便排出體外。小鼠靜脈注射本品LD50為37～66 mg/kg，口服LD50為1 400 mg/kg。

不良反應^[3]

?本藥耐受性良好，少數患者有腹部不適、腹痛、腹瀉或便秘，偶見皮疹或瘙癢。

藥物相互作用^[5]

體外研究表明，本品對氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和卡巴膽堿引起的平滑肌收縮有劑量依賴性的抑制作用。

注意事項^[5-6]

1. 禁忌證 對本藥或溴化物過敏者、兒童、孕婦禁用。

2. 慎用 食管、胃、十二指腸潰瘍患者、哺乳期婦女應 慎用本藥。

3. 本品應整片吞服，切勿掰碎、咀嚼或含化藥片，同時宜進餐時服用，不宜睡前吞服。

4. 本品無明顯的抗膽堿能不良反應，故可用于前列腺增生、尿潴留和青光眼患者的腸易激綜合征。

制備^[1-2]

匹維溴銨的制備方法，反應過程如下：

1）中間體式Ⅲ化合物的合成

將10g式Ⅰ化合物和44.5g二異丙基乙胺溶于80mL二氧六環中，攪拌均勻。0℃下滴加一氯乙酰溴45.3g，TLC檢測反應完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，二氯乙烷萃取，干燥，減壓濃 縮得到4-（2-氟乙酰基）嗎啉14.23g，產率75.7%。

室溫下，將乙醇110mL，諾卜醇20g，雷尼鎳 1.4g，在6-7kg氫氣壓力下反應完全，過濾催化劑，用乙醇洗滌，減壓蒸去乙醇，得到二氫化諾卜醇17.9g，產率88.4%。將12.3g氫化諾卜醇溶于60mL四氫呋喃，0℃下分批加入3.5g金屬鈉，室溫攪拌，至沒有氣泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）嗎啉的四氫呋喃溶液，TLC檢測反應完全。加水淬滅反應，用乙醚萃取。減壓濃縮，加濃鹽酸，攪拌至成鹽完全，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，取出濾餅用飽和碳酸氫鉀溶液調pH=7，乙醚萃取，干燥，減壓濃縮得到15.77g式 Ⅲ化合物，產率87.6%。

2）匹維溴銨合成

將10g 式Ⅲ化合物溶于80mL 四氫呋喃溶液中，加6.5g NaBH₄，攪拌，0℃下滴加 24.1g BF3·四氫呋喃，0℃反應。TLC檢測反應完全。滴加水淬滅反應，用丙烯酸乙酯/氫氧化鈉水溶液萃取，有機相干燥，減壓濃縮，得到7.2g式Ⅳ化合物，產率75.8%。

主要參考資料

[1] CN201310575601.0一種匹維溴銨的合成方法

[2] CN200910049648.7一種匹維溴銨的制備方法及其中間體化合物

[3] 醫師案頭用藥參考

[4] 全科醫生藥物手冊

[5] 新編臨床藥物學

[6] 臨床處方藥物手冊