534-03-2 / 絲氨醇的應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

絲氨醇，即2-氨基-1，3-丙二醇，是一種前手性的氨基醇。因為其結(jié)構(gòu)與絲氨酸相似，所以通常被稱為絲氨醇。絲氨醇的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有腐蝕性、吸濕性以及良好的水溶性。天然的絲氨醇早期發(fā)現(xiàn)于甘蔗眼斑病菌合成長蠕孢糖苷毒素的過程中。后來在植物病原體須芒草伯克霍爾德氏菌，慢生型大豆根瘤菌（Bradyrhizobiumjaponicum）以及埃氏慢生根瘤菌（Bradyrhizobiumelkanii）等原核生物合成根瘤菌毒素的過程中，也發(fā)現(xiàn)了天然絲氨醇的存在。

絲氨醇一般以多種手性衍生物的形式存在。手性化合物的應(yīng)用廣泛，在國計民生中占據(jù)極其重要的地位；研究、制造和使用手性化學(xué)品，對于環(huán)境保護和人類健康具有極為重要的意義。因此，酰化絲氨醇等絲氨醇手性衍生物成為近來相關(guān)研究的重點與熱門。酰化絲氨醇作為真核生物體內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)和管理細胞生長、胞吞作用、應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡等多種生理過程，在真核生物的代謝中扮演著重要的角色。與其他手性化學(xué)品一樣，絲氨醇及其衍生物也具有極大的商業(yè)價值，并在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域具備越來越廣泛的應(yīng)用。

制備^[1]

1.化學(xué)法合成絲氨醇

國外采用化學(xué)合成工藝生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物已經(jīng)有100多年的歷史。時至今日，化學(xué)合成工藝仍然是生產(chǎn)絲氨醇的主流方法。我國有關(guān)化學(xué)合成絲氨醇的研究起步較晚，在近20年才得到真正意義上的發(fā)展。1897年首次報道了有關(guān)絲氨醇的化學(xué)合成工藝。他們通過硫酸鋁與鈉汞齊催化分解二羥基丙酮肟形成絲氨醇。純化階段，絲氨醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的絲氨醇鹽酸鹽，但最終收率只有15%（質(zhì)量分數(shù)，下同）。1919年利用多聚甲醛和硝基甲烷在氫氧化鈉水溶液中進行聚合反應(yīng)，產(chǎn)生2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽，再將2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽與草酸反應(yīng)，經(jīng)鈀硫酸鋇催化，形成草酸絲氨醇，理論收率達到93%。2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽也可以作為直接生產(chǎn)絲氨醇的原料。

綜上所述，絲氨醇及其衍生物的化學(xué)合成工藝存在著諸多缺陷。①多數(shù)絲氨醇化學(xué)合成工藝的原難以獲取或需由化石燃料衍生得到，且反應(yīng)所需儀器及催化劑的價格昂貴，很難達到工業(yè)生產(chǎn)的要求。②在合成絲氨醇的過程中，部分化學(xué)工藝在使用極高的壓力的同時，需添加易爆、有毒的反應(yīng)試劑，這使得操作具有極大的危險性。③某些化學(xué)合成工藝，絲氨醇產(chǎn)量較小，且會產(chǎn)生難以分離的中間物或副產(chǎn)物，增加了下游分離純化工作的難度與成本。以上問題不同程度地制約了絲氨醇及其衍生物大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，進一步促使研究人員開始尋求新的合成途徑與合成方法，以減輕資源與環(huán)境的壓力，縮減生產(chǎn)成本，同時提高生產(chǎn)安全與產(chǎn)品質(zhì)量。

2.生物法合成絲氨醇

鑒于化學(xué)合成工藝存在諸多缺陷，科研人員開始探究利用生物途徑合成絲氨醇。目前，國內(nèi)外有關(guān)利用生物法合成絲氨醇的研究尚處于起步階段，有關(guān)的報道并不多。早在1975年就用不同的醛類物質(zhì)培養(yǎng)微黃短桿菌，土生假絲酵母和喜甘氨酸棒桿菌（Coryneacteriumglycinophilum）來生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物。其中，土生假絲酵母以對硝基苯甲醛或3，4-二硝基苯為底物，生產(chǎn)絲氨醇衍生物的產(chǎn)量最高，達到8g/L。微黃短桿菌和土生假絲酵母分別以對二甲基氨基苯甲醛和對硝基苯甲醛為底物，絲氨醇衍生物的產(chǎn)量分別只有1.4g/L和2.5g/L。然而，在后來的20年中，利用微生物代謝生產(chǎn)絲氨醇的研究并未得到發(fā)展。

應(yīng)用^[1]

從1940年開始，絲氨醇及其衍生物便已成為有機化合物研究領(lǐng)域的熱門主題。如今，絲氨醇及其衍生物作為一種重要的化學(xué)合成中間體，更為廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。

1.絲氨醇的應(yīng)用

絲氨醇是合成碘帕醇等非離子型造影劑的重要中間體。在X射線診斷學(xué)中，X射線顯影劑是一種重要的診斷用藥，其中碘帕醇，商品名為碘必樂，由于其含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩(wěn)定等優(yōu)點，成為世界上應(yīng)用最為廣泛的非離子型X射線造影劑之一。目前碘帕醇廣泛應(yīng)用于尿路、血管、心室、淋巴管道和腸胃等系統(tǒng)造影術(shù)中。絲氨醇還是合成一類緩解急性疼痛藥物的前體分子。這類藥物可以緩解包括手術(shù)后與手術(shù)中的疼痛、創(chuàng)傷和燒傷后疼痛、心絞痛和腎絞痛等內(nèi)臟痛以及骨折痛、牙痛、痛風等急性疼痛。此外，絲氨醇也作為基礎(chǔ)的分子與結(jié)構(gòu)單元，應(yīng)用于與親電子劑反應(yīng)、不對稱合成、天然產(chǎn)物全合成、立體模仿學(xué)及超分子結(jié)構(gòu)等有機化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究中。

2. 絲氨醇衍生物的應(yīng)用

1)神經(jīng)酰胺

神經(jīng)酰胺，絲氨醇重要衍生物之一，作為神經(jīng)鞘脂代謝的核心分子起著第二信使的作用，它可介導(dǎo)惡性腫瘤細胞的凋亡，具有腫瘤抑制功能[33]。基于其抑癌機制，美國科學(xué)家利用N-酰化絲氨醇合成了一種新型結(jié)構(gòu)的神經(jīng)酰胺，它能夠誘導(dǎo)有絲分裂中的細胞凋亡，被認為是一種可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)癌癥潛在藥物。在未來，神經(jīng)酰胺的研發(fā)將為惡性腫瘤的治療提供了新的治療策略。此外，神經(jīng)酰胺非常易被皮膚吸收，并能促進其他營養(yǎng)物質(zhì)滲透，是一種高效保濕劑，尤其對老年干性皮膚保濕有效率達80%，被大量用于化妝品中。同時，神經(jīng)酰胺在調(diào)節(jié)皮膚的生物活性及表皮的生理功能中也起重要作用，因此被應(yīng)用于皮膚病治療及相關(guān)藥物的生產(chǎn)過程中。例如：神經(jīng)酰胺屏障霜可減輕兒童皮炎；口服神經(jīng)酰胺制劑可改善特應(yīng)性皮炎患者的癥狀。

2)鞘氨醇

與神經(jīng)酰胺一樣，鞘氨醇也有著類似的應(yīng)用。它不僅是皮膚病外用藥物的主要成分，還是一種應(yīng)用于抗細菌、真菌及抗癌藥物中的潛在治療因子。2013年，科學(xué)家從被囊類動物體內(nèi)分離得到了一種新型磺化絲氨醇衍生物。它是一種p53-Hdm2（p53是一種多功能的抑癌蛋白，它與Hdm2結(jié)合形成的p53-Hdm2復(fù)合物，將使p53失去抑癌作用）的相互作用抑制因子，有望在未來應(yīng)用于癌癥的治療。多發(fā)性硬化是人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，全世界共有數(shù)百萬人受此病困擾氨醇，在此基礎(chǔ)上，于2010年成功研發(fā)出第一種治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的口服藥物——芬戈莫德。芬戈莫德是1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，通過降低進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自身侵襲性淋巴細胞數(shù)量而發(fā)揮療效。

3)其他衍生物

在化工生產(chǎn)中，絲氨醇衍生物還作為重要的中間物存在。早在1947年，手性化合物(1R，2R)-苯基絲氨醇就已經(jīng)成為氯霉素工業(yè)生產(chǎn)中關(guān)鍵的中間物。此外，芳香族的L-絲氨醇衍生物也是腎上腺素和去甲腎上腺素藥物的生產(chǎn)過程中重要的中間物。

主要參考資料

[1] 絲氨醇的合成與應(yīng)用研究進展

[2] CN201711152086.X一種絲氨醇的制備方法