53567-47-8 / 鹽酸替羅酰胺的制備方法

背景及概述^[1]

目前鹽酸替羅酰胺的合成方法為：以L-酪氨酸、苯甲酰氯為原料在堿水溶液條件下反應，丙酮水中結晶得O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸；O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和異丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸-二異丙胺；乙酸乙酯萃取濃縮后再在醇中堿性條件脫掉氧上的苯甲酰基，醇水中調酸N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺；N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽，在甲苯溶液中，加入甲醇鈉，進行反應，處理后，粗品在丙酮中通入鹽酸氣得到鹽酸替羅酰胺。以上的合成路線，首先是第二步縮合用的原料偏多，產率也偏低，第三步用的有機堿也比本合成路線中的無機堿成本高，條件劇烈，收率低，難純化。

用途^[1]

其對平滑肌細胞直接向鎮(zhèn)痙，細胞內鈣離子解痙作用調節(jié)所需的平滑肌細胞收縮調整的松弛肌肉的收縮；主要功效是作用于急性痙攣性疼痛，肝膽絞痛，腹部絞痛，腎，輸尿管絞痛，腹部痙攣和疼痛，胃腸運動增加，膽石癥，膽囊炎及術后粘連。

制備方法^[1]

一種合成鹽酸替羅酰胺的新方法，包括以下步驟：

步驟一，在5000ml四口反應瓶中，加入純化水2000ml，碳酸鈉110g，控溫到10℃，投入L-酪氨酸100g，苯甲酰氯100g，控溫至25℃，攪拌30min，滴加甲醇600ml，攪拌1h，降溫至5℃，滴加濃鹽酸700g。攪拌1h，離心，300ml純化水洗滌，固體在80℃真空干燥10小時，得干燥的O,N-2-苯甲酰-L-酪氨酸210g（含量99%）。

步驟二，在3000ml四口瓶中加入1500ml甲苯，投入O,N-2-苯甲酰-L-酪氨酸100g和90g二丙胺，升溫至回流分水，反應10h，加入配好的濃鹽酸23g和純化水300g的稀鹽酸，攪拌30min，分層，去除水層。加入90g氯化鈉和300ml純化水，攪拌30min，分層，去除水層，有機層50℃減壓蒸餾；加入800ml甲醇冷卻至5℃，加入9g氫氧化鈉，然后慢慢升溫至20℃左右，攪拌1h，發(fā)現固體完全溶解，滴加濃鹽酸60g和純化水260g，調節(jié)pH=1.0～2.0，0℃攪拌1小時。離心，50ml純化水和75ml甲醇混合后洗滌，固體在80℃減壓干燥8h，得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺87g（含量：99.6%）。

步驟三，在2000ml四口瓶中加入1000ml純化水，加入氫氧化鈉40g和乙二胺四乙酸（EDTA）5g，攪拌溶清后，控制溫度在25℃，加入N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺100g，然后再投入2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽60g，升溫至40℃攪拌3h。降至20℃，加入350ml乙酸乙酯，攪拌30min，分層；再向水相中加入350ml乙酸乙酯，攪拌30min，分層，合并兩次有機相。向有機相中加入1mol/L鹽酸160ml，攪拌30min，分層，去除水層，干燥有機相。將有機相降至0℃，通入鹽酸氣至PH=2，攪拌1h，離心，30ml乙酸乙酯洗滌，固體在85℃真空干燥24h，得鹽酸替羅酰胺120g（含量：99.6%）。

主要參考資料

[1] CN201710202545.4一種合成鹽酸替羅酰胺的新方法