54143-56-5 / 醋酸洗必太的制備方法

背景及概述^[1][2]

醋酸洗必太又叫醋酸氟卡胺。醋酸氟卡胺由美國Riker公司研制開發(fā)，于1982年首次在德國上市。本品主要適用于室上性心動過速，房室結(jié)或房室折返心動過速，心房顫動，兒童頑固性交界性心動過速及伴有應(yīng)激綜合征者。

制備方法^[1]

一種醋酸氟卡胺的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯的制備：

首先將原料2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈加入反應(yīng)器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同時通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，加熱至70～78℃回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至10℃以下，然后進(jìn)行過濾，除去不溶物質(zhì)，并蒸除溶劑，溶劑蒸除后得到氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯；

所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈二者之間的摩爾比為1:1.5～2.0；所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和三乙胺二者之間的摩爾比為1:1.5～2.0；所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：4～5ml；

b、氟卡胺的制備：

將步驟a制備得到的氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯加入反應(yīng)容器中，通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，并加入原料2?氨甲基哌啶和溶劑乙酸乙酯，在25～30℃條件下攪拌進(jìn)行反應(yīng)14～16h；反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液進(jìn)行水洗2～3次，取水洗后所得有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾，然后蒸除溶劑，得到氟卡胺；

所述氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和2?氨甲基哌啶二者之間的摩爾比為1:2；所述氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之間的比例為1g：5.5ml；

c、醋酸氟卡胺粗品的制備：

將步驟b所得氟卡胺加入反應(yīng)容器中，并加入乙酸和溶劑乙酸乙酯，同時通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，在室溫條件下攪拌反應(yīng)30～40min，有固體產(chǎn)物析出，然后降溫至0℃并保溫4～4.5h，使其固體產(chǎn)物充分析出；然后進(jìn)行過濾，所得濾餅用0℃的乙酸乙酯洗滌2～3次，洗滌后得到醋酸氟卡胺粗品；

所述氟卡胺和乙酸二者之間加入量的摩爾比為1：1；所述氟卡胺與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：3ml；

d、醋酸氟卡胺粗品的精制：

將步驟c得到的醋酸氟卡胺粗品加入反應(yīng)容器中，并加入溶劑乙酸乙酯，所述醋酸氟卡胺粗品與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：10ml，加熱至完全溶解后，進(jìn)行過濾，所得濾液自然冷卻析晶、過濾，所得濾餅采用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，洗滌后得到醋酸氟卡胺，將洗滌后的醋酸氟卡胺進(jìn)行真空干燥，干燥后得到產(chǎn)品醋酸氟卡胺。

制劑^[2]

一種醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、預(yù)處理：首先將粘合劑、潤滑劑和崩解劑分別進(jìn)行干燥、過篩處理；

b、稱量：然后上述醋酸氟卡胺口服固體制劑的原料組成比例稱取各原輔料，即稱取醋酸氟卡胺、填充劑和預(yù)處理后的粘合劑、潤滑劑和崩解劑；

c、混合：

第一次混合：將預(yù)處理后的粘合劑與醋酸氟卡胺混合均勻，制得混合物1；

第二次混合：將填充劑和預(yù)處理后的崩解劑與混合物1混合均勻，制得混合物2；

第三次混合：將混合物2與潤滑劑混合均勻，得到總的混合物；

d、壓片：按照常規(guī)方法將所得總的混合物進(jìn)行壓片，制成各種規(guī)格的醋酸氟卡胺片。

根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述干燥、過篩處理，其干燥時干燥溫度為100～110℃，干燥時間為1～2小時，粉碎過80目篩。

根據(jù)上述的醋酸氟卡胺口服固體制劑的制備方法，所述醋酸氟卡胺片的片重為131～393mg，所得產(chǎn)品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量為50～150mg。

主要參考資料

[1] CN201210491885.0 醋酸氟卡胺的制備方法

[2] CN201310708337.3醋酸氟卡胺口服固體制劑及其制備方法