54408-50-3 / 5-氨基喹哪啶的制備方法

背景及概述^[1]

5-氨基喹哪啶又叫5-氨基-2-甲基喹啉，是一種重要的醫(yī)藥中間體。現(xiàn)有技術(shù)中，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道主要以苯胺為原料，然后與乙酰乙酸乙酯經(jīng)250℃高溫環(huán)合成喹啉環(huán)，再通過(guò)硝化得到5-硝基-2-甲基喹啉，最后在催化氫化作用下獲得目標(biāo)產(chǎn)物5-氨基-2-甲基喹啉。該工藝最大的缺點(diǎn)之一：高溫環(huán)合收率不高(EP2005/012531收率50％)高溫生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)成本過(guò)高，缺點(diǎn)之二：硝化階段同時(shí)得到兩個(gè)異構(gòu)體：5-硝基-2-甲基喹啉和8-硝基-2-甲基喹啉，其中5-硝基-2-甲基喹啉為油狀物，8-硝基-2-甲基喹啉為固體。因此，要得到高純度5-硝基-2-甲基喹啉比較困難，同時(shí)該方法收率也偏低，EP2005/012531報(bào)道收率僅為30％。因此，該合成方法給實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)很大困難。人們期望通過(guò)重新設(shè)計(jì)合成路線，開(kāi)發(fā)出了一條高收率，低成本，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單的工藝，以完全滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1]

CN201010559602.2提供一種工藝簡(jiǎn)單，條件較溫和，后處理簡(jiǎn)便，產(chǎn)物純度高，成本低且適合工業(yè)化生產(chǎn)的5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法。

第一步：8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽的制備

1L反應(yīng)瓶中加入50g鄰氯苯胺，130.5g正丁醇，120g濃鹽酸，96.3g四氯苯醌，機(jī)械攪拌，油浴加熱至90-95℃；將33g巴豆醛與33g正丁醇混合均勻，滴加到反應(yīng)瓶中，滴完后加熱回流1h。降溫至80℃，分批加入53.4g氯化鋅固體，再加入240g異丙醚，回流1h。 取樣分析，反應(yīng)完畢。冷卻至0℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，收集固體產(chǎn)品83.1克。HPLC檢測(cè)純度≥99％，收率為99％(按鄰氯苯胺計(jì))。

第二步：8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉的制備

1L反應(yīng)瓶中加入558g濃硫酸，159.4g8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽，控溫35-45℃，滴加99g發(fā)煙硝酸(質(zhì)量濃度95％)，加完后，攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液倒入冰水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9-10，過(guò)濾，收集固體，烘干得產(chǎn)品164.1g。HPLC檢測(cè)純度≥98％，收率為99％(按8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽計(jì))。

第三步：5-氨基-2-甲基喹啉的制備

1L反應(yīng)瓶中加入87g 8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉，420g 95％乙醇，機(jī)械攪拌，再加入87.5g還原鐵粉，加熱回流。滴加5.5g濃鹽酸，加完回流反應(yīng)15h，TLC跟蹤。無(wú)原料，趁熱過(guò)濾，濾餅用少量95％乙醇洗滌，濾液轉(zhuǎn)入1L單口瓶中，加入3.8g 5％鈀碳，氫氣置換后。然后在1個(gè)大氣壓下，加熱至60-70℃反應(yīng)48小時(shí)，取樣HPLC跟蹤。反應(yīng)完畢，往反應(yīng)混合物中加入100g水，加熱溶清，過(guò)濾除去鈀碳，濾液濃縮至干得到固體，用水溶解，氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9-10，過(guò)濾，收集固體，烘干得到產(chǎn)品。HPLC檢測(cè)純度≥98％，收率：67％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201010559602.2 5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法