5451-40-1 / 2，6-二氯嘌呤的應用

背景及概述^[1][2]

2，6-二氯嘌呤是抗病毒藥，也是重要的醫藥中間體，可合成2，6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。

2，6-二氯嘌呤主要有以下合成方法：①次黃嘌呤1-N-氧化物用三氯氧磷氯化直接得2，6-二氯嘌呤，但次黃嘌呤1-N-氧化物是很難獲得的原料。②2，6-二氯-4，5-二氨基嘧啶與原甲酸三乙酯反應得2，6-二氯嘌呤，不足之處是氯原子在高溫、酸性條件下極容易水解，而且收率不高。③2-氨基-6-氯嘌呤以濃鹽酸作溶劑，在氯化亞銅催化下發生重氮化反應生成2，6-二氯嘌呤，該工藝收率較高，不足之處是產品中的重金屬容易超標，并且難以除去。④以濃鹽酸-甲醇作溶劑，2，6-二巰基嘌呤與氯氣反應，反應完畢于極低的溫度下(干冰-丙酮浴)用液氨中和得2，6-二氯嘌呤。另外，用基嘌呤也可合成2，6-二氯嘌呤，但收率只有47 %。

應用^[3]

2，6-二氯嘌呤是抗病毒藥，也是重要的醫藥中間體，可合成2，6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。其應用舉例如下：化學合成法生產2，6-二氯嘌呤核苷。2，6-二氯嘌呤核苷(2，6-dichloropurineriboside)自身是一種良好的抗腫瘤藥物，它還是抗菌、抗病毒、抗腫瘤藥物的良好的中間體。例如以2，6-二氯嘌呤核苷為原料而生產的2-氯腺苷，2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的藥用價值。

近年的研究表明：2-氯腺苷具有抗癲癇和強效擴張冠脈的作用，可用于治療心絞痛、心肌梗塞、冠脈功能不全、動脈硬化、原發高血壓、腦血管障礙、中風后遺癥以及進行性心肌萎縮等癥。Takuma；JamesA等人的研究表明：2-氨-6-氯嘌呤核苷具有抑制感染，抑制艾滋病毒HIV的DNA合成的功能，并且對作用細胞本身沒有影響，療效比2′-3′-雙脫氧鳥苷，2′，3′-雙脫氧肌苷還要好。2，6-二氯嘌呤核苷在生產和科研中都發揮著重要作用，隨著對核苷類物質的研究的深入，它還會顯示更新的用途。

目前，2，6-二氯嘌呤核苷的市場需求量正在逐漸增加，但由于工藝技術的瓶頸問題，使得2，6-二氯嘌呤核苷的生產量遠遠不能滿足市場的需求，且價格昂貴。找到一條能降低生產成本，可操作性強，且又可以工業化生產的工藝迫在眉睫。

以加入2，6-二氯嘌呤合成的技術方案有以下步驟：1)將β-1，2，3，5-四乙?；秽颂呛陀袡C溶劑放入反應釜中，攪拌下分批加入2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯類化合物催化劑，攪拌下加熱至回流，反應完成后，真空將溶劑與反應生成的乙酸移出，真空抽干得到2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)將上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反應釜中，在0-5℃條件下滴加濃鹽酸并保持此溫度反應完全，在此溫度下加固體堿調pH=6.5-7.5，減壓抽濾，濃縮至干得到2，6-二氯嘌呤核苷。

制備^[2，4-5]

以氰乙酸甲酯為起始原料，經6 步反應合成了2，6-二氯嘌呤，產品質量符合使用要求，收率較高，適合工業化生產。該工藝投入生產后，不僅能滿足國內對2，6-二氯嘌呤的市場需求，而且將有力推動其下游產品—核苷的開發，其反應式如圖所示。

1) 在1 000 mL 三口燒瓶中加入硫脲86. 6g (0. 563 mo l)、甲醇300 mL 和甲醇鈉60. 8 g(1. 126 mol)，升溫至回流，慢慢滴加氰乙酸甲酯100 g(1. 0 mol)，滴加時間約為2 h，滴加完畢，繼續加熱回流3 h，然后常壓———減壓蒸餾回收甲醇至干。待冷卻至室溫后加水500 mL，并轉入5 000 mL 燒杯中，加水至3 000 mL，得2-巰基-4-氨基-6-羥基嘧啶鈉鹽水溶液，用于亞硝化反應。

2) 將上述水溶液冷卻至≤0 ℃后，加入亞硝酸鈉85. 8 g (1. 24 mol)，慢慢滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸) ∶V(水) =1 ∶1)，控制滴加速度，保證內溫為0 ～- 5 ℃，至反應液的pH =1 ～1. 5時停止滴加稀鹽酸，滴加完畢控溫0 ～- 5 ℃繼續攪拌3 h 。反應完畢用氫氧化鈉溶液調pH =6 ～7，直接用于下一步的還原反應。

3) 向亞硝化反應液中一次性加入保險粉446g ( 2. 307 mol )，加完后升溫至80 ～90 ℃反應0. 5 h，然后滴加稀硫酸(V (98 %濃硫酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =1 ～1. 5，冷卻至室溫，抽濾，用少量水洗滌濾餅，濾餅直接用于閉環反應。

4) 在1 000 mL 三口燒瓶中加入2-巰基-4，5-二氨基-6-羥基嘧啶全量及甲酰胺712 g (15. 8mol)，控溫155 ～160 ℃，保溫10 h，冷卻過夜，析晶，抽濾，得濾餅和濾液，濾液經干燥處理后回收套用，濾餅用少量水洗滌后于80 ℃以下烘干，得淡黃色的2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g，4 步收率為48 %(以氰乙酸甲酯計)。

5) 在2 000 mL 四口燒瓶中加入吡啶962 g(12. 18 mol)、2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g，分批加五硫化二磷230 g(0. 85 mo l)，加料完畢繼續攪拌幾分鐘，然后升溫至回流，保溫10 h 。反應完畢常壓—減壓回收吡啶至干，然后冷卻至室溫，慢慢滴加質量分數為10 %的氫氧化鈉溶液，調pH 至強堿性，加活性炭并升溫至60 ～70 ℃保溫脫色0. 5 h，趁熱抽濾，向濾液中滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =4 ～5，析出淡黃色沉淀，抽濾，濾餅用水洗滌，80 ～85 ℃烘干得2，6-二巰基嘌呤83. 9 g，收率為95 %。

6) 在1 000 mL 燒瓶中加入2，6-二巰基嘌呤83. 9 g，濃鹽酸420 mL，二氯甲烷42 mL，冰鹽浴冷卻至0 ℃，慢慢通入氯氣，控制氯氣通入速度，保證內溫≤10 ℃，通氯氣至反應液能漂白pH試紙。直接抽濾，濾餅用甲醇重結晶，并用活性炭脫色，得2，6-二氯嘌呤60. 5 g，收率為70. 1 %。

主要參考資料

[1] 李葉青，陸明，& 呂春緒. (2006). 2，6-二氯嘌呤的合成.合肥工業大學學報(自然科學版)，29(6)，680-682.

[2] 陳文華. "2，6-二氯嘌呤的合成."常州工程職業技術學院學報1 (2005)： 3-5.

[3] CN200710053919.7化學合成法生產2，6-二氯嘌呤核苷的工藝