54656-96-1/(S)-4-羥乙基吡啶的制備

概述^[1][2]

吡啶類農(nóng)藥作為全球第四代新型農(nóng)藥，優(yōu)勢明顯。含吡啶環(huán)農(nóng)藥不僅高效、低毒、持效期長，而且對人及生物有良好的環(huán)境相容性，符合農(nóng)藥的發(fā)展要求和趨勢，且吡啶及其衍生物是合成農(nóng)藥、醫(yī)藥的重要中間體。由于吡啶替代苯環(huán)而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性，近幾年來，人們用各種雜環(huán)特別是用吡啶基團替代已有品種分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)或是在已知的含吡啶基團分子中引入其它基團進行衍生化，以期得到具有新活性的化合物。(S)-4-羥乙基吡啶作為一種應(yīng)用廣泛的精細化工產(chǎn)品，可以合成乙烯吡啶和其他許多精細有機化學中間體，在高分子材料、表面活性劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面有著廣泛的用途，具有較高的開發(fā)價值。

制備^[2]

目前根據(jù)合成工藝不同可以分為2種不同的技術(shù)路線：其一是在高溫高壓下反應(yīng)，4-甲基吡啶和甲醛液相催化得到(S)-4-羥乙基吡啶；其二是改進了工藝，使甲基吡啶和甲醛在常壓下反應(yīng)。綜合國內(nèi)外專利資料及現(xiàn)有的乙醇吡啶系列產(chǎn)品的研究文獻，(S)-4-羥乙基吡啶合成主要采用羧酸類物質(zhì)作催化劑，高壓下反應(yīng)存在易伴隨副反應(yīng)、產(chǎn)物不易保存等特點。

具體步驟：

方法一：

在250mL的四口燒瓶內(nèi)裝備機械攪拌儀（或磁子），球形冷凝管和溫度計。加入93.0g（1mol）4-甲基吡啶，6.0g多聚甲醛，3.0g三乙胺，4.5g水投料（考察原料不同比例，催化劑的量和溶劑的影響時，4-甲基吡啶的量不變）。油浴130℃加熱，并維持反應(yīng)在100~108℃下反應(yīng)40h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液在90℃減壓蒸餾（0~0.01MPa）6h，回收過量的4-甲基吡啶和水（可循環(huán)利用），收集四口瓶內(nèi)殘留物為所得(S)-4-羥乙基吡啶產(chǎn)品（若純度不夠可用適量水洗后，再減壓蒸餾處理）8.2g，單程收率85.2%（以消耗的4-甲基吡啶計）。經(jīng)氣相色譜和水分測試儀檢測，產(chǎn)品主含99.3%，水分0.025%。

實驗原理

本反應(yīng)為一典型的親核加成反應(yīng)，4-甲基吡啶作為親核試劑，與甲醛進行加成反應(yīng)。此反應(yīng)可用酸和堿做催化劑，可能是在堿性條件下，4-甲基吡啶的α-H在強堿的作用下生成的碳負離子具有如下共振結(jié)構(gòu)。N的電負性比C大，負電荷在N上，共振式較穩(wěn)定。4-甲基吡啶的α位的負離子比3-甲基吡啶的α位的負離子穩(wěn)定，堿性弱，共軛酸的酸性則強，這種情況下會更容易和甲醛反應(yīng)；而甲醛中O稍顯電負性，在酸性條件下，易于和H+先形成C正離子，然后再和4-甲基吡啶反應(yīng)。因此，酸堿性催化劑都能促進反應(yīng)。另一方面，本反應(yīng)為一可逆反應(yīng)，反應(yīng)過程中諸多因素都會影響反應(yīng)平衡。此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，升高溫度有利于反應(yīng)的進行。由于反應(yīng)中有水參與以及多聚甲醛的升華，溫度達到共沸點后很難再升高，因此，油浴溫度一般控制在120~130℃之間，反應(yīng)實際溫度一般在100~108℃左右。

方法二：

（1）(S)-4-羥乙基吡啶合成

在合成釜中加入定量的4-甲基吡啶和多聚甲醛，在常壓和溫度105-110℃條件下進行反應(yīng)45-70h，轉(zhuǎn)化率40-60%，合成粗品先進入回收釜，開啟回收釜夾套蒸汽加熱，控制溫度在114-116℃下冷凝回收套用，生成的2-羥乙基吡啶去粗品釜，未反應(yīng)的2-甲基吡啶和多聚甲醛抽回縮合釜回收套用，直至反應(yīng)效率達到95%。2-羥乙基吡啶回收過程會揮發(fā)產(chǎn)生2-甲基吡啶和2-羥乙基吡啶，經(jīng)三級循環(huán)水冷凝和冷鹽水深度冷凝液化后儲存于尾氣回收罐，剩余不凝氣體經(jīng)活性炭吸附裝置處理

（2）脫水反應(yīng)

脫水釜中加入脫水劑NaOH、阻聚劑TBC及水，攪拌并逐漸升溫至180℃，滴加(S)-4-羥乙基吡啶，在脫水劑NaOH條件下，4-羥乙基吡啶脫水生成4-乙烯基吡啶和水，阻聚劑TBC防止(S)-4-羥乙基吡啶自聚反應(yīng)，脫水反應(yīng)效率按80%計算，釜液主要為4-乙烯基吡啶及(S)-4-羥乙基吡啶混合液，經(jīng)三級循環(huán)水冷凝和冷鹽水深度冷凝液化后去精餾釜。

（3）精蒸

釜液在精餾釜內(nèi)首先經(jīng)過100℃減壓蒸餾將廢水蒸餾出，再經(jīng)過117℃減壓蒸餾將(S)-4-羥乙基吡啶蒸出收集，最后經(jīng)過170℃減壓蒸餾(S)-4-羥乙基吡啶蒸出制得成品。粗品回收及產(chǎn)品接收過程中揮發(fā)物料經(jīng)三級循環(huán)水冷凝、冷鹽水深度冷凝后儲存于回收罐套用。

主要參考資料

[1] 楊海燕, 閆曉紅, 徐文輝, & 李善清. . 2-羥乙基吡啶的常壓合成研究. 精細化工中間體(4), 31-34.

[2] 朱蓉[1], 陳紅[1], 李欣[1], 謝莉[1], & 張姮婕[1]. (2015). 鹽酸倍他司汀片有關(guān)物質(zhì)檢測方法研究. 藥物分析雜志(1), 109-114.

[3] 彭海燕. . 醫(yī)藥中間體1-乙酰-4-(2-羥乙基)吡啶的合成方法.