54965-24-1/枸櫞酸他莫昔芬的晶型A的制備

背景及概述^[1-2]

枸櫞酸他莫昔芬是一種雌激素抑制劑，廣泛用于治療各類乳腺癌,尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經后乳腺癌婦女患者。枸櫞酸他莫昔芬的化學名稱為（Z）-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽（化合物I），存在Z型和E型兩個異構體，但只有Z型有治療效果。

枸櫞酸他莫昔芬由帝國化學工業公司（ICI）研制開發，于1971年首次應用于臨床，并于1978年獲美國FDA批準用于治療絕經前后各期乳腺癌。

晶型A的制備^[1]

據公開文獻報道，枸櫞酸他莫昔芬存在A、B、C三種晶型，其中A、B兩者的區別在于晶型A的紅外光譜在1700-1750cm^-1只有一個特征吸收峰，而晶型B的紅外光譜在1700-1750cm^-1處有兩個特征吸收峰，且在3400cm左右也存在特征吸收峰。其中，國內生產的枸櫞酸他莫昔芬紅外光譜數據要求與晶型B吻合(中國藥典2005)，而美國生產的該品紅外光譜數據要求與晶型A吻合(USP30-NF25)。

在反應瓶中加入稱量好的30.0g枸櫞酸他莫昔芬B晶型，加入300mL苯甲醚。開啟攪拌和加熱，升溫至110℃，保溫15min后關閉加熱，保持攪拌并自然降至20℃后，繼續攪拌0.5h。抽濾，濾餅用正己烷(50mL×2)洗滌，濾餅在50℃減壓真空烘干，收料得白色固體粉末26.86g，收率89.53％，送檢紅外，在1700-1750cm^-1為單峰，為枸櫞酸他莫昔芬晶型A。HPLC純度為99.86％E構型含量為0.06％。

原料藥制備^[2]

（1）偶聯反應：向200L反應釜中加入60L四氫呋喃(15mL/g)，攪拌下加入6.55kg鋅粉(5當量)，降溫至-10℃，滴加7.66kg四氯化鈦(2當量)，滴畢保溫1h升溫至63～68℃，然后保溫2h后降至20～25℃。滴加溶解有4kg4-羥基二苯甲酮(1.0當量)和2.71kg苯丙酮(1當量)的20L四氫呋喃(5mL/g)溶液，滴畢后將體系升溫至63～68℃，保溫至4-羥基二苯甲酮轉化完全后降溫至20～25℃，向體系中加入60L20%碳酸鉀水溶液(15mL/g)，分出有機相，水相用40L甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，濃縮得7.5kg的粗品4-（1,2-二苯基-1-丁烯）苯酚（化合物5），收率62.0%，純度64.1%（Z/E=9:1）；

（2）烷基化反應：向50L反應釜中加入7.5L甲醇(5mL/g)和含純品1.5kg的粗品4-（1,2-二苯基-1-丁烯）苯酚（化合物5），然后加入0.54kg甲醇鈉（2當量），控溫20～25℃攪拌下加入0.67kg2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.25當量)，升溫至60～70℃，保溫反應至原料轉化完全，將體系濃縮后加入15L甲基叔丁基醚(10mL/g)，過濾除去固體，濾液濃縮得3.3kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺（化合物3），核磁內標收率85%，純度為70.3%（Z/E=7:1）；

（3）異構化反應：向200L反應釜中加入15kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺（化合物3，含10kg純品，1.0當量)，加入50L30%硫酸(5mL/g)，將體系升溫至40～45℃，保溫跟蹤至異構化完全后降溫至20～25℃，抽濾收集的固體加入到60L10%氫氧化鈉水溶液中(6mL/g)，用100L二氯甲烷(10mL/g)萃取，有機相濃縮，使用40L正己烷(5ml/g)重結晶得到(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺6.12kg，收率61.2%，純度99.4%，E型異構體含量0.04%；

（4）成鹽反應：向200L反應釜中加入50L乙醇(10mL/g)和5kg(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(1.0當量)，控溫30～35℃滴加溶解有3.39kg枸櫞酸一水合物(1.2當量)的25L乙醇溶液(5mL/g)，攪拌5h后降溫至15～20℃，抽濾得到枸櫞酸他莫昔芬（化合物I）6.82kg，收率90.0%，純度99.5%，E型異構體含量0.03%。

參考文獻

[1][中國發明]CN201710612009.1一種枸櫞酸他莫昔芬晶型A的制備方法

[2][中國發明]CN201310357673.8一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法