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55268-74-1吡喹酮適應癥包括哪些

【背景及概述】[1][2]

血吸蟲病是一種嚴重危害人類健康,影響社會經濟發展的被忽略的熱帶病。目前,全世界共有76個國家和地區流行血吸蟲病,感染者近2億,近8億居民面臨感染威脅 j。我國主要流行日本血吸蟲病,截至2010年底,全國共有血吸蟲病流行縣453個,血吸蟲患者32.58萬 。

吡喹酮(praziquantel) 是70年代國外發現的廣譜驅蟲的合成藥,1977年報道對血吸蟲病有效后,國內于同年試制,并證實對日本血吸蟲病療效顯著,本品為無色晶形粉末,無臭微苦,正常條件下很穩定。可溶于氯仿、二甲基亞砜等有機溶劑中,稍溶于乙醇,難溶于水。體內與體外試驗的組織化學觀察結果表明,血吸蟲經該藥作用后,蟲體糖原明顯減少,核糖核酸及堿性磷酸酶亦見下降,而堿性蛋白質反應或酸性磷酸酶的活力則增加。又認為藥物作用于蟲體后,蟲的體表皮層很快變性,蟲的體表抗原顯露,以致不能逃避宿主的免疫攻擊。藥物亦能促使蟲體肝移迅速,動物試驗證明,血濃度達到0.3μg/ml時,即有殺蟲效果,治療指數亦高,藥易被腸道吸收,2小時左右血中濃度達高峰,體內分布肝內濃度最高,藥被代謝后的代謝產物大多在24小時內經腎臟排出,無蓄積作用。本品對曼氏和日本血吸蟲最初進入皮內的童蟲,亦有明顯作用,低濃度時,能殺死毛蚴和尾蚴,并能抑制螺體的血吸蟲幼蟲發育為尾蚴。吡喹酮對血吸蟲病有很好治療作用外,亦對華枝睪吸蟲病,肺吸蟲病及絳蟲病都有滿意療效。

【適應癥】[3]

1.用于多種腸道寄生蟲病。本品對日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲、華支睪吸蟲、肺吸蟲、姜片蟲、絳蟲和囊蟲等多種寄生蟲,均有驅殺作用。

2. 用于預防血吸蟲感染。外用調搽皮膚,可用于預防血吸蟲感染。

【規格】[4]

片劑:0.2g。

【用法用量】[4]

1.血吸蟲病:慢性血吸蟲病和大多數晚期血吸蟲病常規采用總劑量60mg/kg,1~2日療法,每日量分2~3次餐間服:對輕、中度感染和一般情況良好者可采用總劑量40mg/kg,一劑療法;對重度感染或小兒患者總劑量酌增;急性血吸蟲病患者總劑量120mg/kg,分4天服,每日劑量分2~3次服。體重均以60kg為限。

2.華支睪吸蟲病:25mg/ kg,每日3次,連服1~3日;

3.肺吸蟲病:25mg/kg,每日3次,連服2日;

4. 姜片蟲病:15mg/kg,頓服。

5.牛肉絳蟲病和豬肉絳蟲病:10mg/kg,頓服;

6. 短小膜殼絳蟲和闊節裂頭蟲病:25mg/kg,頓服;7.治療囊蟲病:總劑量120 ~180mg/kg,療程3~6日,每日量分2~3次服。

【藥理作用及作用機制】 [2]

1. 鈣通道

研究表明,吡喹酮可干擾血吸蟲Ca2+內環境。吡喹酮可能改變蟲體對Ca2+的滲透性,促使內流而使蟲體攣縮,或改變Ca2+在皮層細胞質和肌肉內的分布并引起皮層損害;在體外,血吸蟲經吡喹酮作用后最先表現為蟲體的活動興奮,隨即蟲體攣縮,這些反應依賴于Ca2+的存在,并受M的制約,體外培養的血吸蟲經吡喹酮作用5 min后即可引起皮層損害,白細胞和巨噬細胞易通過受損部位進人蟲體,進一步分解蟲體。血吸蟲細胞Ca2+內環境可由一些細胞組份調控,例如:電壓門控鈣通道(Voltagegated calcium channels,VGCCs)、配體門控鈣通道、第二信使門控鈣通道等,這些通道可能成為吡喹酮調控Ca2+內環境的靶點。

2.谷胱甘肽- 轉移酶(GST)

吡喹酮作用方式可能是:① 吡喹酮可在二聚體界面溝與等物質的量蛋白質二聚體結合,形成結晶體,從而抑制日本血吸蟲 汀催化活性。② 吡喹酮可通過阻斷毒物與日本血吸蟲GST的結合,使毒物在蟲體內堆積。但還有研究認為吡喹酮并不抑制血吸蟲GST活性,并不是吡喹酮的靶分子。

3.肌動蛋白

肌動蛋白是一種高度保守的蛋白質家族,存在于所有真核細胞中,是細胞骨架的主要組成部分,參與細胞分裂、運動、遷移和形態的維持,主要組成肌肉細絲,完成肌肉收縮。實驗表明:與吡喹酮結合的膜表面分子大小為45 kDa,氨基酸測序顯示其大部分由肌動蛋白組成。吡喹酮可能與血吸蟲類脂雙層膜結合后,引起皮層損傷,導致抗原暴露,也包括肌動蛋白的暴露。吡喹酮與血吸蟲肌動蛋白結合可能引起分子構象變化,影響肌動蛋白功能,嚴重破壞皮層完整性,改變血吸蟲生理學性狀。

4.免疫作用

吡喹酮并不能殺傷日本血吸蟲卵,但可使蟲卵肉芽腫明顯變小或直接導致肉芽腫的消退,并且對日本血吸蟲卵周圍的炎細胞反應具有細胞免疫抑制作用,所以可以認為是吡喹酮直接抑制了蟲卵肉芽腫,而抑制蟲卵肉芽腫的機制很可能是對宿主免疫功能的調控。吡喹酮由于其半衰期短,需要宿主免疫系統的后續參與,否則受損的血吸蟲有可能恢復。

【藥代動力學】[5]

口服后吸收迅速,80%以上的藥物可從腸道吸收。血藥峰值于1小時左右到達,藥物進入肝臟后很快代謝,主要形成羥基代謝物,僅極少量未代謝的原藥進入體循環。門靜脈血中濃度可較周圍靜脈血藥濃度高10倍以上。腦脊液濃度為血藥濃度的15%~20%左右,哺乳期患者服藥后,其乳汁中藥物濃度相當于血清中的25%。口服10~15mg/kg后的血藥峰值約為1mg/L。藥物主要分布于肝臟,其次為腎臟、肺、胰腺、腎上腺、腦垂體、唾液腺等,很少通過胎盤,無器官特異性蓄積現象。T1/2為0.8~1.5小時,其代謝物的T1/2為4~5小時。主要由腎臟以代謝物形式排出,72%于24小時內排出,80%于4日內排出。

不良反應】[5]

一般輕微而短暫,不影響治療。常見者有:

1.神經肌肉反應:如頭痛、頭暈、乏力等;

2.消化系統反應:有腹痛、惡心等,偶見便血、肝區痛;

3.心血管系統反應:胸悶、心悸、期前收縮等較為常見,偶見室上性心動過速,心房顫動等、心電圖可顯示短暫的改變,以T波變化、期前收縮多見;

4.過敏反應:有皮疹、發熱等,嚴重反應如昏厥、遲緩性癱瘓、心絞痛、嚴重心律失常、黃疸等僅見于個別病例,且大多迅速消失。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]

孕婦及哺乳期婦女禁用; 嚴重心、肝、腎病患者及有精神病史者忌用。

【注意事項】[6]

(1) 極少數患者偶見心電圖改變。

(2) 有嚴重心、肝、腎病及精神病史和癲癇患者慎用。

(3) 治療腦囊蟲病時,應注意腦壓增高。

【合成】[7]

方法1:以亞氨基二乙腈為起始原料,合成關鍵中間體4-環己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮,再經選擇性還原成酮醇,而后環合生成吡喹酮:

方法2:以氯乙酰氯和 苯乙胺為起始原料,經酰化、N-烷基化合成關鍵中間體N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹽酸鹽,再經酸化環合、酰化制得吡喹酮:

【主要參考資料】

[1] 中國醫學百科全書·十八 藥物學與藥理學.

[2] 李欣; 夏超明.吡喹酮抗血吸蟲作用機制研究進展. 2008. PhD Thesis.

[3] 中藥新家族——化學中藥.

[4] 臨床常用藥物.

[5] 臨床醫護用藥手冊.

[6] 吡喹酮片說明書.

[7] 王東升. 吡喹酮合成研究進展.化學世界, 2008, 49.4: 249-251.

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