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舒尼替尼(Sunitinib、SU011248、Sutent)是一種多靶點(diǎn)的生物靶向抗腫瘤藥物，能同時(shí)抑制多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，具有抗腫瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)和胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)的臨床前和臨床研究中均顯示出了確切的抗腫瘤效應(yīng)。2006年1月美國食品和藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn)了舒尼替尼用于治療上述兩種腫瘤。此外，舒尼替尼在其他實(shí)體瘤的研究中也顯示出了一定的作用。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在一系列細(xì)胞生長周期(例如細(xì)胞生長、分化和死亡)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要的作用。很多類型的腫瘤因?yàn)榇嬖赗TKs功能紊亂，而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、增殖及分化。血管內(nèi)皮生長因子受體1、2、3(VEGFR-1，2，3)具有酪氨酸激酶活性，能激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終引起腫瘤血管生成。血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFR-α，β)在很多腫瘤中均有過度表達(dá)。在腫瘤增殖過程中，PDGFR上調(diào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞周圍的間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長和增殖。舒尼替尼可以同時(shí)阻斷VEGFR和PDGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到更強(qiáng)的抗血管生成作用。此外，舒尼替尼還可以抑制其他RTKs，如堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF)、胎肝激酶3(Flt3)和干細(xì)胞因子受體(c-Kit)等。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)阻斷VEGFR、PDGFR及其他多種酪氨酸激酶的活性比單獨(dú)阻斷一種酪氨酸蛋白激酶的抗腫瘤效果更強(qiáng)。
在臨床前研究中，舒尼替尼在很多細(xì)胞株和動(dòng)物移植瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤生長和增殖的作用。在對(duì)HT-29和Colo205結(jié)腸癌、NCI-H226非小細(xì)胞肺癌、WM-266-4黑色素瘤、786-0腎細(xì)胞癌、A431表皮樣癌移植瘤動(dòng)物模型的研究中，每日給藥一次能使腫瘤消退，而且不產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。在移植瘤動(dòng)物模型中，舒尼替尼聯(lián)合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化療藥物用于乳腺癌的移植瘤動(dòng)物模型，或舒尼替尼聯(lián)合順鉑用于小細(xì)胞肺癌，均能觀察到相加或協(xié)同的治療作用，而且受試動(dòng)物的耐受性良好，死亡率小，體重?zé)o減輕。對(duì)這種聯(lián)合用藥作用機(jī)制的研究表明，主要是通過抑制存在于腫瘤、間質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)代償性激活的促存活信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡而實(shí)現(xiàn)的。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)主要來自于健康志愿者和一些晚期的癌癥患者，其中還包括RCC和GIST患者的臨床研究。在晚期腫瘤患者中，舒尼替尼50mg/d連續(xù)口服28天。第1天，舒尼替尼及其代謝產(chǎn)物SU012662的平均最大血藥濃度(Cmax)分別為27.7ng/ml和4.12ng/ml，中位達(dá)峰時(shí)間約5h。0～24h的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0～24)分別為420ng·h/ml和63.6ng·h/ml。第28天的平均Cmax分別為72.2ng/ml和33.7ng/ml，達(dá)峰時(shí)間分別為8.5h和6.5h，AUC0～24分別為1296ng·h/ml和592ng·h/ml。舒尼替尼及SU012662的血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%，舒尼替尼的表觀分布容積大約為2230L，肌酐清除率34～64L/h，平均消除半衰期(t1/2)為50h，代謝產(chǎn)物的t1/2為95h。食物不影響舒尼替尼的生物利用率和活性代謝產(chǎn)物暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和腫瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征無明顯差異。
舒尼替尼主要通過P450-3A4(CYP3A4)代謝，產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物SU012662占總暴露率的23%～27%。給藥劑量的61%以原形藥經(jīng)糞便排出，16%通過腎清除。舒尼替尼的藥代動(dòng)力學(xué)不受腫瘤類型、年齡、性別或體重影響。至今仍無肝腎功能損害患者及兒童運(yùn)用舒尼替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
每日1次，每次50mg口服，用4周停2周。6周為一周期。逐漸調(diào)整劑量至12.5mg/d。同用強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450抑制劑時(shí)應(yīng)減量，同用強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)加量。
常見骨髓抑制和淋巴細(xì)胞減少、腹瀉，惡心，嘔吐，消化不良，厭食和腹痛、乏力、口腔炎和味覺改變、皮膚脫色、高血壓。重度骨髓抑制和靜脈血栓栓塞、脫發(fā)不常見，偶見皮疹和手足綜合征、出血、虛弱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、口腔痛和背痛、咳嗽和呼吸困難、充血性心力衰竭、肝酶和胰酶升高及其他肝功能異常、輕度腎功能異常和電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、水腫。罕見致命性胃腸道并發(fā)癥包括穿孔。可能導(dǎo)致腎上腺功能不全。
片劑：12.5mg/片，25mg/片，50mg/片。
1)2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成實(shí)施例
向往裝有溫度計(jì)、磁子的100mL三頸瓶中加入6.0mmol2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯以及6mL甲醇，溶解后加入含有1.2g氫氧化鈉、濃度為3mol/L的氫氧化鈉水溶液，接著在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下回流反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后向得到的反應(yīng)液中傾入20mL冰水中，然后將形成的冰水溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，再向其中加入12mL二氯甲烷，進(jìn)行第一次萃取，收集第一次萃取所得的有機(jī)相，并對(duì)有機(jī)相進(jìn)行萃取直到有機(jī)相無紫外吸收，合并萃取有機(jī)相得到的水相，用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，接著抽濾，濾餅水洗并真空干燥，得0.91g黃色固體2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，產(chǎn)率91％，m.p.>220℃。EIMSm/z(％)：167.1([M]+，100)，138.1(20)，121.1(60)；
2)往裝有溫度計(jì)、磁子的250mL三頸瓶中加入32.7mmol2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸以及13.1mL無水DMF，然后利用冰鹽浴冷卻至0℃，接著在攪拌下滴加49.0mmol環(huán)己基碳二酰亞胺的二氯甲烷溶液并控制反應(yīng)溫度在0℃，滴加完畢后加入1.65g4-二甲氨基吡啶和35.9mmolN，N-二乙基乙二胺并于室溫下反應(yīng)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)過程完全，TLC監(jiān)測(cè)所采用的展開劑是體積比為5：1的氯仿和甲醇的混合溶劑，反應(yīng)59h時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全，反應(yīng)完成后，將得到的反應(yīng)液抽濾，向?yàn)V液中加水和二氯甲烷進(jìn)行第一次萃取(3次)，收集第一次萃取的有機(jī)相并用65.7mL的飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后抽濾，所得濾液濃縮以除去溶劑形成固體，將固體用少量的二氯甲烷溶解，接著用1000mL質(zhì)量濃度為5％的檸檬酸水溶液進(jìn)行第二次萃取(3次)，用TLC顯示有機(jī)相中不含產(chǎn)物，分析原因是N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺顯弱堿性，與檸檬酸反應(yīng)成鹽而進(jìn)入水相，因此收集第二次萃取的水相，然后用大量的碳酸氫鈉飽和溶液以及氫氧化鈉飽和溶液對(duì)其進(jìn)行中和，并將酸堿度調(diào)至pH值＝8，接著用大量的二氯甲烷對(duì)上述水溶液進(jìn)行第三次萃取，收集第三次萃取的有機(jī)相，將第三次萃取的有機(jī)相濃縮得紅棕色油狀液體，最后柱層析，得到黃色固體N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(8.11g)，且柱層析所采用的洗脫劑體系按照洗脫順序依次是：體積比為3：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑、體積比為1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。產(chǎn)率86.3％.
3)往裝有回流冷凝管、磁子的50mL圓底燒瓶中加入1.89mmolN-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺、2.08mmol5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮以及8mL甲苯，使其完全溶解，再加入15滴作為催化劑的哌啶(20滴為1mL)，攪拌均勻，然后加熱回流3h，最后冰浴中冷卻，抽濾，抽濾所得的濾餅用石油醚洗滌、干燥得0.73g橙黃色的固體舒尼替尼，產(chǎn)率97.3％，m.p.222-223℃(文獻(xiàn)：收率90％，m.p.195-197℃)。
[1] 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼的研究進(jìn)展
[2] 常用新藥精匯手冊(cè)
[3] CN201410235616.7一種舒尼替尼的制備方法