56-69-9 / 5-羥基色氨酸的臨床應(yīng)用

背景及概述^[1]

自古以來西非地區(qū)的人們就有把Griffoniasimplicifolia植物作為治療疾病的歷史，葉子以及其汁可用來治療傷口和腎病，也可用作灌腸劑和壯陽藥：搗碎的樹皮可做成藥膏治療軟下疳等。其主要活性成分為5-羥基色氨酸(5-羥基色氨酸)，它是一種天然芳香族氨基酸Griffoniasimplicifolia的種子中5-羥基色氨酸含量高達10-12％?，F(xiàn)代醫(yī)藥進一步研究表明5-羥基色氨酸還具有多種明顯的藥理作用，如：調(diào)節(jié)情緒，治療抑郁癥，減弱患者攻擊性；縮短入睡時間，改善睡眠質(zhì)量；減弱食欲，治療肥胖；治療纖維性肌痛綜合癥；緩解慢性頭痛癥狀等。5-羥基色氨酸已在醫(yī)藥和保健食品行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。目前5-羥基色氨酸的提取制備工藝大多采用：壓渣或石油醚脫油→水/溶劑提取→活性碳脫色→過濾→濃縮→重結(jié)晶。由于原料種子中含有35％以上的脂溶性物質(zhì)(油脂和脂溶性色素等)。一般的壓榨法不僅不能有效除去油類和色素，而且經(jīng)壓榨后的渣餅極不便于后面的粉碎，從而大大影響后續(xù)的提取與分離效果；采用有機溶劑脫脂法不僅脫脂率低，速度慢，成本高，而且具有生產(chǎn)上不安全和不利于環(huán)境的缺點。此外，提取液中通常含有較多的水溶性大分子色素、糖、蛋白質(zhì)和果膠等雜質(zhì)，這些雜質(zhì)用一般的方法如活性碳脫色除雜法不僅除雜效果難以控制，而且產(chǎn)品損失嚴(yán)重。因此，采用上述工藝路線最終產(chǎn)品的回收率一般只有40～45％，產(chǎn)品成本昂貴，原料浪費大。

生理作用^[2]

5-羥基色胺是人腦部分泌的一種荷爾蒙，會影響人的情緒、睡眠和食欲，含量太低容易憂郁、焦慮及睡眠失調(diào)。5-羥基色氨酸是血清素的前驅(qū)物質(zhì)，可以幫助人腦這種荷爾蒙的生產(chǎn)。造成腦中的血清素不平衡時需5-羥基色氨酸來維持身體處于正常狀態(tài)。服用5-羥基色氨酸能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成血清素，不過血清素是大分子，無法通過血腦屏障進入腦部，因此必須是5-羥基色氨酸先通過血腦障壁后，再于腦部轉(zhuǎn)化為血清素，才能真正發(fā)揮穩(wěn)定情緒及促進睡眠品質(zhì)的作用。在動物和人體實驗中，5-羥基色氨酸可以促進兒茶酚胺的新陳代謝，特別是對多巴胺和去甲腎上腺素有促進作用，而這些都是其他“快樂”的神經(jīng)遞素。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，服用5-羥基色氨酸能明顯地改善憂郁癥患者的情緒；另外，5-羥基色氨酸也能促進睡眠品質(zhì)，改善輕度失眠。也有臨床研究證據(jù)顯示，5-羥基色氨酸具有止痛作用，能夠改善部分肌纖維痛癥病患的不適，對于慢性壓力性頭痛的改善也有作用。服用5-羥基色氨酸會使經(jīng)常性頭痛的發(fā)作頻率下降，提高體內(nèi)腦啡的濃度，腦啡是人體自然分泌的止痛及快樂物質(zhì)，腦啡的濃度上升，能讓人體感到舒暢愉快。

另外對攝食過量的大鼠進食試驗發(fā)現(xiàn)，5-羥基色氨酸能夠提高ｌｅｐｔｉｎ（瘦蛋白）的血中濃度，提高食欲的控制度，避免暴飲暴食。一份針對19名肥胖的女性所做的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每天每公斤體重服用5mg的5-羥基色氨酸，在沒有配合飲食處方的情況下，5周之后體重平均降低了5％，類似的結(jié)果也出現(xiàn)在其他的為時更長及針對非胰島素依賴性糖尿病患者的臨床研究報告上，因此5-羥基色氨酸確實可運用于肥胖者食欲的輔助控制。

臨床應(yīng)用^[2]

5-羥基色氨酸參與人體內(nèi)的多種活動，人類的抑郁、睡眠、食欲以及疼痛均與之有關(guān)。5-羥基色氨酸在臨床中的應(yīng)用研究亦日趨成熟，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的地位日益受人關(guān)注。5-羥基色氨酸有純天然草藥處方，主要有膠囊、片劑和粉劑等劑型。5-羥基色氨酸目前已在國內(nèi)外各大藥品及保健品公司得到廣泛應(yīng)用。在國外，80年代初期在歐洲上市了抗憂郁癥藥物；國內(nèi)市場上的褪黑素類保健品如“腦白金”等也都是由5-羥基色氨酸轉(zhuǎn)化而來的。5-羥基色氨酸主要的臨床應(yīng)用有以下幾個方面。

1. 抗憂郁、鎮(zhèn)定劑〕

血清素是腦部分泌的一種荷爾蒙，會影響人的情緒、睡眠和食欲，含量太低則容易憂郁、焦慮及睡眠失調(diào)。5-羥基色氨酸可增加腦細胞的血清素制造量，進而提升其含量，對于正常的神經(jīng)和腦的功能有幫助。5-羥基色氨酸抗憂郁與選擇性血清再吸收抑制劑（ＳＳＲＩ）的作用類似，但ＳＳＲＩ類抗憂郁處方藥（如氟西汀等）較貴且常會引起口干、焦慮及喪失性欲等副作用?？梢哉f5-羥基色氨酸是抗憂郁處方藥的最佳替代品，目前已在國外很多國家被當(dāng)做非處方藥廣泛使用。

2. 止痛

血清素在哺乳動物大腦皮質(zhì)層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高。在外周組織，血清素是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。有慢性頭痛的人，普遍都缺乏血清素。有些研究者把偏頭痛和慢性頭痛稱為“低血清素綜合征”。5-羥基色氨酸可以有效地緩解頭痛，包括慢性頭痛、緊張性頭痛和偏頭痛發(fā)作的頻率和劇烈程度。

3. 減緩壓力和改善睡眠

5-羥基色氨酸也成功地被用來治療睡眠失調(diào)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，由于血清素是褪黑激素（一種調(diào)節(jié)睡眠和清醒周期的天然荷爾蒙）的前體，因此當(dāng)血清素的含量提高時，褪黑激素的含量也就增加，使得睡眠更為香甜。然而，在“2013NPC天然及營養(yǎng)保健品中國展”上，美國著名保健品商斯旺森稱，最新發(fā)現(xiàn)證實，幫助睡眠的產(chǎn)品是5-羥基色氨酸而非褪黑素。

4. 減肥

5-羥基色氨酸可以提高飲食中樞的敏感性，有效控制食欲。它可在減肥過程的飲食控制中降低饑餓感，使減肥過程更輕松容易，是當(dāng)前流行的減肥食品輔助劑。在美國等發(fā)達國家已作為減肥類膳食補充劑上市。

5. 其他

5-羥基色氨酸也可用于治療ＢＨ４缺乏型苯丙酮尿癥，也可以用于注意力缺失兒童的輔助治療，還具有戒癮、緩和經(jīng)前綜合癥（ＰＭＳ）等功能。由于5-羥基色氨酸的研究尚不夠透徹，可能的副作用和藥物交叉作用尚不很明確，目前雖沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告，但是由于上部腸道血清素的快速形成，腹瀉和嘔吐是較常見的不良反應(yīng)。有報道稱，5-羥基色氨酸可引起嗜酸性粒細胞增多肌痛綜合癥（ＥＭＳ）且病情較嚴(yán)重，導(dǎo)致極端的肌肉壓痛、肌痛和血液異常。隨后有證據(jù)表明，ＥＭＳ是由生產(chǎn)5-羥基色氨酸的原料色氨酸工藝過程混入污染物造成的。此外，目前已有報道的藥物交叉作用如下：當(dāng)與單胺氧化酶抑制劑或ＳＳＲＩ類抗抑郁藥合并用藥時，5-羥基色氨酸可導(dǎo)致急性羥基色胺綜合癥；當(dāng)結(jié)合卡比多巴（如用于帕金森病的癥狀治療），5-羥基色氨酸易引起惡心和嘔吐，然而這可以通過服用格拉司瓊緩解。

制備^[1]

高純度5-羥基色氨酸地制備方法，該方法包括下列步驟：

(1)脫脂除雜：將原料果實(GriffoniaSimplicifoliaSeed)粉碎至20-40目，然后采用超臨界二氧化碳萃取或其與有機溶劑萃取相結(jié)合的方法脫除油脂并除去其它脂溶性雜質(zhì)；

(2)提?。簩⑸鲜鼋?jīng)脫脂除雜的原料用純凈水或溶劑在20～100℃下攪拌提取0.5～2小時，再在同樣條件下重復(fù)提取1～2次；

(3)過濾與分離：將上述提取液先在提取罐中原位過濾，然后經(jīng)膜濾分離，以進一步分離除去其中的油類物質(zhì)和其它大分子固體雜質(zhì)；

(4)濃縮與結(jié)晶：將上述膜分離后得到的水溶液在外循環(huán)濃縮器中蒸發(fā)濃縮至液/固比為5/1～6/1，趁熱放出濃縮液到結(jié)晶罐中，讓其自然冷卻到8～10℃析晶，得到結(jié)晶粗品；

(5)重結(jié)晶：將上述粗品在60～100℃溫度下溶于適量純凈水中，攪拌0.5小時，趁熱恒溫過濾得到澄清透明的液體，然后在結(jié)晶罐中讓其逐步冷卻到8～10℃結(jié)晶；

(6)干燥：上述結(jié)晶液過濾得到白色晶體，然后真空干燥得到純度≥99％的5-羥基色氨酸產(chǎn)品。

主要參考資料

[1] CN200410067198.1一種高純度5-羥基色氨酸的制備方法

[2] 5-羥基色氨酸研究進展