56-86-0 / 谷氨酸：精神疾病中的重要角色

目前認為，谷氨酸（GLU）是大腦中最豐富的神經遞質，其興奮性對大腦的結構和功能起著至關重要的作用。

GLU也是γ-氨基丁酸的前體，γ-氨基丁酸是腦內普遍存在的抑制性神經遞質。GLU是胎兒時期最早形成的分子之一，它是蛋白質合成、肌肉及其他組織形成的基礎物質，在大腦和其他器官的發育中起關鍵作用。

因此，GLU活性的異常會嚴重影響神經發育，從而影響大腦和軀體的整體健康。

GLU可通過三羧酸循環在體內合成，屬于非必需氨基酸，很容易從多種食物中獲得，如奶酪、大豆、西紅柿以及味精（Monosodium GLU）。此外，母乳中所含的氨基酸中，GLU的含量超過了50%，這凸顯了GLU對嬰兒大腦和軀體發育的重要性。

GLU的腦內受體

很早以前人們就已經知道，GLU廣泛存在于身體各組織中；但直至20世紀80年代，GLU在中樞神經系統（CNS）和大腦內的作用才得到認識。在過去的30年中，精神病學研究的進展已揭示了GLU及其受體在神經精神疾病中的多種作用。研究已發現了腦內多種GLU受體，包括16種離子通道受體（包括7種為N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受體；5種為紅藻氨酸受體；4種為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸[AMPA]受體）和8種代謝型G蛋白偶聯受體。

NMDA受體的離子通道在開放時允許鈉和鈣離子通過，這一過程具有重要意義，因為鈣離子與認知功能和神經可塑性有關，而在精神疾病中，認知功能和神經可塑性會下降，這表明NMDA受體的功能在精神疾病中可能存在異常。

谷氨酸興奮性毒性

GLU興奮性過高可產生神經毒性，導致腦損傷。在許多神經變性疾病中均可發現GLU興奮性毒性，與谷氨酸興奮性毒性相關的疾病見下表：

與谷氨酸興奮性毒性相關的疾病

（Nasrallah HA, et al. 2017）

上表中，一些神經系統疾病（如ALS、多發性硬化、AD、亨廷頓舞蹈病、帕金森病）和精神疾病（如精神分裂癥、抑郁癥、雙相障礙）與神經變性相關，其他疾病（如軀體疾病）若不治療或因治療不足而多次復發，也可導致神經變性。多項研究顯示，反復發作的精神疾病可導致腦組織損失。因此，以GLU為治療靶向是目前精神病學領域的研究熱點。

GLU的神經生物學模型

嚴重的精神疾病中，GLU在神經生物學和病理生理學方面起著重要的作用。GLU NMDA受體興奮性過高或過低是精神疾病潛在的發病機制。

苯環己哌啶（PCP）是一種強效NMDA拮抗劑（強于氯胺酮50倍），PCP濫用可導致嚴重的精神病性障礙，表現與精神分裂癥相似，包括陽性或陰性癥狀、認知損害、思維障礙、緊張癥、激越等。同樣，根據最近的新發現，由可分泌NMDA受體抗體的卵巢畸胎瘤引起的副腫瘤性腦炎（paraneoplastic encephalitis），可導致急性精神病性障礙、癲癇、運動功能障礙、頭痛、怪異行為、思維混亂、妄想、視聽幻覺、認知缺陷。

上述證據表明，GLU NMDA受體及其7個亞基的興奮性降低（由遺傳或非遺傳因素導致）與多種精神病癥狀密切相關。

另一方面，有證據顯示，與精神分裂癥中NMDA受體的興奮性降低不同，單相抑郁和雙相障礙中，NMDA受體的興奮性過高。臨床對照研究顯示，幾種NMDA受體拮抗劑可快速（幾小時內）、有效地緩解嚴重、慢性難治性抑郁，如氯胺酮、rapastinel、東莨菪堿等。NMDA受體拮抗劑也可用于其他嚴重精神疾病，如強迫癥。利魯唑和美金剛均已獲FDA批準用于治療神經退行性疾病，如利魯唑用于治療ALS、美金剛用于治療AD，二者均可降低GLU興奮性。因此，GLU受體拮抗劑被認為是神經保護劑，可用于治療神經退行性腦病。

GLU與精神藥理學的未來

基于過去20年來關于GLU受體（NMDA受體、AMPA受體、紅藻氨酸受體等）對大腦重要作用的豐富研究數據，調節GLU通路已迅速成為神經精神疾病藥物開發的關鍵靶點。未來的新藥可能會通過調整GLU信號通路以治療精神和軀體的共病，如精神分裂癥共病糖尿病、抑郁癥共病軀體疼痛。

值得注意的是，精神分裂癥患者在發病時就已存在糖代謝紊亂（詳情可參見：高分Meta分析：初發精神病患者用藥前已存在代謝異常），這可能是由于軀體和腦內同時出現了GLU興奮性毒性。

另外，氯胺酮（NMDA受體拮抗劑）作為具有超快速抗抑郁作用的麻醉劑，有助于緩解抑郁癥常合并的軀體疼痛癥狀。

文獻索引：

Henry A. Nasrallah, et al. Glutamate’s exciting roles in body,brain, and mind: A fertile future pharmacotherapy target. Current Psychiatry.2017 July;16(7):17-18,20,47.