56296-78-7 / 抗抑郁藥物“百憂解”—(S)和(R)-鹽酸氟西汀的合成

鹽酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride，商品名：百憂解，Prozac），化學名為N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽，由美國禮萊公司開發，1988年1月在美國上市，1995年獲準進入我國市場。鹽酸氟西汀是5-羥色胺再攝取選擇性抑制劑，通過抑制中樞神經對5-羥色胺再攝取強化5-羥色胺功能，用于治療多種抑郁性精神障礙，包括輕度或重度抑郁癥，雙相情感性精神障礙抑郁癥，心因性抑郁癥及抑郁性神經癥。現在市場上銷售的是其外消旋體。

(R)-鹽酸氟西汀和(S)-鹽酸氟西汀的主要功效分別是治療抑郁癥和預防偏頭痛。雖然文獻有較多光學活性鹽酸氟西汀臺成的報道，但大多是手性合成，其中有的原料難得或價格昂貴，有的反應條件苛刻，都不適于工業化生產。本課題組以苯乙酮為起始原料，經Mannich反應、還原、醚化3步反應得到外消旋氟西汀游離堿，總收率為26．4％。外消旋體用L-(+)-扁桃酸和D-(-)-扁桃酸反復交替拆分，分別得到了(S)-和(R)-氟西汀鹽酸鹽。此合成工藝反應步數少、反應簡單、條件溫和、操作方便、易于工業化生產。合成路線如圖1所示：