56390-09-1/鹽酸表阿霉素的藥理作用及配伍

鹽酸表阿霉素
【背景及概述】[1][2][3]
蒽環類藥物為由Streptomyces peucetium var.caesius的發酵液提出的一種糖苷抗生素或經過化學修飾或全合成的一類抗癌藥物。本類藥物研究深入，發展快，為克服柔紅霉素和多柔比星的心臟毒性和骨髓抑制，又發展了一系列新型蒽環類藥物，包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊達比星、柔紅霉素、米托蒽醌和吡蒽醌等。蒽環類抗腫瘤藥主要作用機制是與DNA結合，其配基直接嵌入DNA雙螺旋堿基對之間，使DNA作為核酸合成模板的功能受損，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，因此起到抗腫瘤作用。蒽環類既抑制DNA的合成，又抑制RNA的合成，對細胞周期各階段均有作用，為細胞周期非特異性藥物，對S早期及M期最顯著，G1期及S晚期不敏感，對G1、G2期有延緩作用。此外，蒽環類在酶的作用下形成半醌自由基，能與銅、鐵等金屬離子結合，與細胞膜的磷脂結合，破壞膜酶的活性、細胞膜的結構與功能。自由基的形成與心臟毒性相關，對乏氧細胞也有效。
鹽酸表阿霉素（epirubicin hydrochloride，EPI，鹽酸表柔比星）為一種半合成的蒽環類抗腫瘤抗生素，是阿霉素在柔紅霉糖4'位的OH差向異構化的化合物，是較新的蒽醌類抗腫瘤藥，收載于《日本抗生物質醫藥品基準解說》(1993年版)，屬廣譜抗腫瘤藥物，已在臨床上廣泛使用，主要用于治療各種急性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢癌、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌（包括原發性肝細胞癌和轉移性癌）以及甲狀腺髓樣癌等多種實體瘤。鹽酸表柔比星為多柔比星的同分異構體，與多柔比星相比，表柔比星在氨基糖部分4位的羥基由順式變成了反式，具有廣譜高效的優點，它的毒副作用較柔紅霉素和阿霉素低，所以目前在臨床上被廣泛使用，為同類藥物的首選。
【藥品概況】
通用名稱：鹽酸表阿霉素
英文名稱：epirubicin hydrochloride
別名：鹽酸表柔比星
化學名：（7S：9S）-9-羥乙酰基-4-甲氧基-7,8,9,10-四氫-6,7,9,11-四羥基-7-O-(2,3,6-三去氧-3-氨基-?-L-阿拉伯吡喃糖基)-5,12-萘二酮鹽酸鹽
Cas No：56390-09-1
分子量：579.99
分子式：C27H29NO11.HCl
結構式：

【藥理作用】[2]
鹽酸表柔比星為阿霉素的主體異構體，是阿霉素氨基糖部分中C4羥基的反式構型。它的主要作用機制是：直接插入到DNA相鄰的堿基對之間，與DNA雙螺旋形成可逆的結合，干擾轉錄過程,從而抑制DNA和RNA的合成，達到治療腫瘤的目的。此外，鹽酸表柔比星對拓樸異構酶Ⅱ有抑制作用，還可作用于細胞核，又可影響腫瘤細胞的細胞膜和其運轉系統，屬細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。
1. 對人血清蛋白（HAS）的作用：HAS對藥物的結合是機體處置藥物的重要方式之一。表柔比星是一種細胞毒藥物，具有光譜抗腫瘤活性，它好人血清蛋白的結合率高達90%以上。用熒光猝滅光譜和同步熒光光譜技術研究了表柔比星與HAS的相互作用，發現兩者結合后使白蛋白的同步光譜中最大發射峰紅移，白蛋白的極性略有增加，推測表柔比星主要是與HAS中的色氨酸形成結合物，從而導致HAS構想發生了變化。研究結果提示，表柔比星可使色氨酸所處的微環境極性增加，這種極性改變可能也會影響到在治療中某些極性的聯用藥物與HAS的結合。
2. 對抗乳腺癌作用：乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。全球乳腺癌發病率字20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢，近年來我國乳腺癌發病率的增長速度非常快。通過研究MDR1基因C3435T位點單核苷酸多態性分析乳腺癌術后患者接收含表柔比星方案輔助化療對生存時間的影響，結果顯示，含表柔比星的FEC（37.1%、25.2%、0.6%）、NE（34.7%、18.4%、0）、TE（38.6%、17.1%、0）、TEC（37.5%、18.8%、3.1%）方案用作乳腺癌輔助治療長期生存率高，毒副作用可耐受，是值得推薦的乳腺癌輔助治療方式。
3. 對抗老年非霍奇金淋巴瘤作用：通過表柔比星與多柔比星為主的化療方案以及后期的隨訪研究了表柔比星對老年非霍奇金淋巴瘤的作用。研究表明，表柔比星和多柔比星總有效率相似，但表柔比星對消化道、骨髓的毒副作用均較多柔比星輕，可作為老年非霍奇金淋巴瘤的首選藥物。
4. 聯合用藥：研究表明，人敢愛HepG2細胞經奧沙利鉑、鹽酸表柔比星及兩者聯合作用后，在不同時間、不同濃度均能出現細胞抑制作用，并且均呈現劑量-時間依賴效應，與單藥使用相比，聯合用藥抑制率明顯提高。
【藥代動力學】[4]
體內代謝和排泄較多柔比星快，平均血漿半衰期約 40 小時，主要在肝臟代謝，經膽汁排泄。48 小時內，9～10％的給藥量由尿排出，4 天內，40％的給藥量由膽汁排出，該藥不通過血腦屏障。對有肝轉移和肝功能受損的患者，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應適當減小劑量。
【適應癥】[5]
臨床主治急性白血病與各種實體癌，如原發或轉移性肝癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌等。
【規格】[5]
粉針劑：為紅色粉狀晶體，每支10mg 或50mg；
注射液：每支10mg/5mL。 pH(1mg/mL)：5.0~5.2。
【用法用量】[5]
靜注或靜滴，胸腔、腹腔或膀胱內注射，視癌癥部位選擇與聯用。成人單藥治療用量每次按60～90mg/m2計算。
靜注：用0.9%氯化鈉注射液20mL 溶解或稀釋或從已在輸液的導管側口沖入，3～5min 推完。
靜滴：用0.9%氯化鈉注射液100～200mL 稀釋，45～60min 滴完。3周重復給藥一次。亦可將每次劑量在1～3d 分次輸注。能減輕不良反應。國外還有采用6mg /（m2•d）連用 21d 或15mg /(m2•d)連用4d，3～4周重復1次的用法。各種用法的累積總劑量不超過900mg /m2。成人聯合化療時本藥用量可減少1/3，總劑量不超過700～800mg /m2（老年人不超過450mg /m2）
給藥速度：靜注或靜脈導管沖入3～5min；靜滴45～60min。
【穩定性】[5]
原裝針劑避光密封、2～8℃貯存。稀釋后的溶液亦應避光滴注，臨床滴注最多可持續 48h（國外用法）。
【不良反應】[5]
1. 一過性心動過速較常見，長期用藥達總劑量700～800mg /m2可發生嚴重心肌損害。
2. 肝損害偶見，若有黃疸、轉氨酶（ALT）明顯上升宜停藥觀察。
3. 半數以上患者出現骨髓抑制，主要為白細胞減少，停藥可恢復。
4. 脫發在多數（多達90%）患者中出現，為可逆性。
5. 藥物刺激可致注射部位炎癥甚至藥液滲漏使皮下組織壞死。
6. 反復注射的患者約1/3發生靜脈炎，胃腸道反應如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、舌炎、口腔炎較常見，但較輕微。
【藥物相互作用】[3][5]
1. 與其他抗癌藥多有協同療效與毒性，，應避免相互接觸或放入同一容器內給藥，聯用應減量。
2. 避免與非必要的可能產生肝、腎、心臟損害的藥物同用。
3. 本品抑制免疫反應，避免與活疫苗同時使用。
4. 胸部放療會加劇本藥的心肌損害。
5. 與嚴重抑制骨髓的亞硝脲類、絲裂霉素等同用應酌減用量。
【注意事項】[3][5]
1. 接觸藥品的醫務人員應戴手套、口罩，沾染藥品后及時清洗。
2. 在用本藥期間，最好避免同時應用任何可能導致心臟或肝臟功能損害的藥物（含這類抗癌化療藥物），以避免增加本藥后可能發生
【禁忌】[3][5]
1. 對本品及已知對蒽類藥物過敏者禁用。
2. 明顯骨髓功能抑制、心臟疾患、已用同類藥（多柔比星、柔紅霉素）達最大劑量者、帶狀皰疹患者明顯肝功損害者。
3. 發熱或嚴重感染者禁用。
4. 惡病質禁用。
5. 水、電解質紊亂或酸堿平衡失調者禁用。
6. 胃腸道梗阻禁用。
7. 心肺或肝腎禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
妊娠頭3個月、哺乳期婦女亦禁用。
【兒童及老年患者用藥】[5]
老年人（>65歲）、小兒（<2歲）、心肺肝腎功能不全、發熱、伴有嚴重感染者慎用。
【配伍】[5]



【主要參考資料】
[1] 吳燕等. 鹽酸表阿霉素長循環熱敏脂質體大鼠藥代動力學考察. 藥學學報. 2010, 45 (3): 365−370
[2] 劉超等.鹽酸表柔比星藥理作用及含量測定研究進展.北方藥學. 2014,11(5):72-73
[3] 王金萍 主編.腫瘤科臨床藥物手冊.南京：江蘇科學技術出版社.2008.
[4] 鹽酸表柔比星注射液說明書.
[5] 唐鏡波 主編.452種注射劑安全應用與配伍.鄭州：河南科學技術出版社.2014