56643-85-7 / 1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑的制備

背景及概述^[1]

1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑可作為醫(yī)藥合成中間體，可由咪唑和4-硝基芐基溴為反應(yīng)原料進(jìn)行制備4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯，在鐵粉或Pd/C的還原下制備而得。

制備^[1-2]

方法一：

步驟1：4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯

向咪唑（0.5g，7.3mmol）和4-硝基芐基溴（1.6g，7.3mmol）在無水乙腈（30mL）中的溶液中加入K₂CO₃（1.0g，7.3mmol），將所得混合物在室溫攪拌，保持18小時，然后倒入水（200mL）中，并將所得水溶液用EtOAc（3×50mL）萃取，依次用水（3×50mL）和飽和NaCl溶液（2×50mL）洗滌合并的有機(jī)層，干燥（MgSO₄），并真空濃縮。殘余油通過MPLC（硅膠；25％EtOAc/75％己烷）純化，得到所需產(chǎn)物（1.0g，91％）：EI-MSm/z203（M⁺）。

步驟2：1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑

向4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯（0.220g，0.95mmol）和H₂O（0.5mL）的AcOH溶液中加入鐵粉（0.317g，5.68mmol），將得到的漿液在室溫攪拌16h。將反應(yīng)混合物用EtOAc（75mL）和H₂O（50mL）稀釋，通過分批加入固體K₂CO₃堿化至pH10（警告：起泡）。有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥（MgSO₄），真空濃縮。殘留的固體通過MPLC（30％EtOAc/70％己烷）純化得到1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑。

方法二：

步驟1：1-[（4-硝基苯基）甲基]咪唑

將1-（溴甲基）-4-硝基苯（1.0g，4.6mmol）溶解在DMF（2.0mL）中，并添加到含有咪唑（1.89g，27.7mmol）和DIPEA（0.90mL，5.09mmol）的DMF（10mL）溶液種。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，除去溶劑，并加入H₂O和EtOAc。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物（0.8g，85％）。¹HNMR（DMSO-d6）δ8.23（dt，2H），7.80（d，1H），7.46（dt，2H），7.23（t，1H），6.95（t，1H），5.39（s，1H）。

步驟2：1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑

向1-[（4-硝基苯基）甲基]咪唑（0.8g，3.98mmol）的氮?dú)獯祾哌^的EtOH（10mL）溶液中加入10％Pd/C（0.08克），將反應(yīng)混合物用H₂（g）沖洗5分鐘，并攪拌0.5小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1-(4-氨基芐基)-1H-咪唑。¹HNMR（DMSO-d6）δ7.65（s，1H），7.10（t，1H），6.97（dt，2H），6.85（t，1H），6.51（dt，2H），5.11（s，2H），4.94（s，2H）。

參考文獻(xiàn)

[1] Preparation of substituted heterocyclic ureas as p38 kinase inhibitors

[2] Preparation of amino-pyrimidine compounds as inhibitors of TBK1 kinase and IKK kinase epsilon