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黃體酮是一種人體內生性孕激素，在人類生育過程中起重要作用。臨床上廣泛應用于功能性子宮出血，先兆性流產與習慣性流產，月經過多，痛經、閉經，以及子宮內膜異位癥和晚期乳腺癌，同時也用于計劃生育，是一種最基礎的孕激素藥物。
A、醚化物的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三 乙酯、2g對甲苯磺酸，保溫于20～25℃攪拌反應12～16小時，TLC檢測反 應終點，反應完后，加入3ml吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然后將體系冷 卻到-5-0℃，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并， 回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量 99.2％，重量收率101.6％。
B、硝基物的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基乙烷、5ml乙 二胺，保溫于85-90℃攪拌反應6～8小時，TLC檢測反應終點，反應完后， 減壓濃縮，回收硝基甲烷套用。在上述殘夜中加入800ml酒精，加熱使其溶 解，加入5g活性炭，回流脫色1～1.5小時，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒 精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85％酒精，然后加入500ml純 凈水，繼續蒸出約150ml含乙醇50-60％的溶劑，再將體系降溫至5～10℃， 攪拌析晶2～3小時，過濾，濾餅用少量50％的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘 干，得硝基物104.6g，HPLC含量99.2％，重量總收率104.6％。
C、黃體酮的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常溫攪拌下 加入60g鋅粉，慢慢升溫至60～65℃，滴加240ml30％的鹽酸溶液，約1.5～ 2小時滴完，滴完后，保溫反應4～5小時，反應完后，減壓蒸餾，回收約 90-95％的乙醇，然后加入600ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3 小時，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得黃體酮粗品。將上述黃體 酮粗品溶入600ml酒精中，加入5g活性炭，升溫回流脫色1-1.5小時，趁 熱過濾，100ml酒精洗滌濾餅，洗液和濾液合并，常壓濃縮回收約90％的酒 精，然后降溫至-5-0℃，冷凍析晶2-3小時，過濾，濾餅用少量酒精洗滌， 70℃以下烘干，得黃體酮84.2g，熔點129.5-130.5℃，HPLC含量99.7％， 收率84.2％。母液回收溶劑和粗品套用。
S1：化合物2的合成，2L單口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物)，四甲基哌啶氧化物，加入3V二氯甲烷溶解，攪拌，加入溴化鈉，碳酸氫鈉的水溶液，再加入10V次氯酸鈉的溶液，25℃下攪拌16-20h，TLC檢測至原料反應完全，分液，300mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，水洗一次，濃縮至干，甲醇夾帶兩次，再加入10V甲醇，濃縮至3-5V體積，攪拌下，滴加7V的水，過濾，50℃下干燥，得化合物2為90g，HPLC＞98；
S2：化合物3的合成：在氮氣保護下：1-(1-哌啶基)環己烯(自制)加入2V的乙腈，升溫至65-68℃溶解，再加入化合物2，攪拌至溶清，降溫至42℃，攪拌10-16h，降溫至-20℃(實驗室放冰箱里面)，析晶2h，過濾，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打漿1次，攪拌2h，過濾，自然晾干得化合物3為108g；
S3：黃體酮的合成，氮氣保護下，在三口瓶中加入5g氯化亞銅，500ml的DMF，加熱至65度溶解，攪拌1h，待用，在氮氣保護下，在三口瓶中加入化合物3，二氯甲烷，攪拌溶解，降溫至零下20度，倒入上面已經配好的氯化亞銅的DMF溶液，通空氣，維持穩定在5-8度，攪拌16-24h，TLC檢測至原料剩余1％以下，降溫至0-5度，加入10％稀硫酸溶液200mL，攪拌30分鐘，加入300mL二氯甲烷和300Ml水，攪拌15分鐘后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并用濃縮至體系剩余約1體積，甲醇(200ml)置換兩次，濃縮至體系剩余約1.5體積后，室溫下滴加5V水，冰箱冷凍1-2小時后，過濾，冷的甲醇溶液淋洗，55℃烘料，得到黃體酮粗品85g；
S4：黃體酮的除雜純化：在反應瓶中，加入二氯甲烷，黃體酮粗品，加入5V次氯酸鈉，攪拌，至HPLC檢測化合物2，化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷(100*2)萃取兩次，10％硫代硫酸鈉200ml洗滌一次，飽和食鹽水洗滌200ml一次，加入活性炭，升溫至35度，攪拌脫色1小時，將體系過濾入潔凈區反應濃縮，后期用甲醇帶兩次，每次用約2V甲醇，控溫50℃，濃縮至粘稠狀，降溫析晶1小時，過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，濾餅于50-60℃干燥12小時，取樣檢測，合格后裝料，收率80％。
[1] [中國發明,中國發明授權] CN201410531089.4 黃體酮的制備方法
[2] [中國發明] CN201910541262.1 一種黃體酮合成的方法