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在現(xiàn)代化工制藥中，1-叔丁氧羰基哌嗪扮演著非常重要的角色，因?yàn)樗呛芏噫?zhèn)咳藥、抗過(guò)敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物、多種農(nóng)藥等的重要基礎(chǔ)化學(xué)原料。由于其用途廣泛，需求量不斷增加，所占各種藥品的成本比重偏高，所以降低1-叔丁氧羰基哌嗪的工業(yè)化成本具有非常重要的工業(yè)化價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
目前合成1-叔丁氧羰基哌嗪方法主要是用無(wú)水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯選擇性反應(yīng)將哌嗪一頭的氮保護(hù)起來(lái)，從而使另一頭的氨基去跟另外的基團(tuán)反應(yīng)，這樣的反應(yīng)方法，哌嗪的兩頭都會(huì)接上二碳酸二叔丁酯，提純時(shí)必須用大量的水來(lái)洗滌，這樣就降低了產(chǎn)品的收率；也增加了三廢處理成本，且該工藝原料成本高。也有人由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無(wú)水乙醇作為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過(guò)?；磻?yīng)，最后經(jīng)甲苯抽提得到1-叔丁氧羰基哌嗪粗品；后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的1-叔丁氧羰基哌嗪產(chǎn)品。這種方法雖然提高了哌嗪上1的選擇性，但是以無(wú)水哌嗪為主要原料，成本較高，而且使用了甲苯，對(duì)工作人員身體健康構(gòu)成威脅。
現(xiàn)提供一種新的合成方法，該合成方法具體包括如下步驟：
向二乙醇胺中加入氯化芐，加熱至回流狀態(tài)反應(yīng)1～1.5h，冷卻至23～28℃，加入氯化亞砜，待反應(yīng)完全后通液氨反應(yīng)2.5～3.5h，冷卻至23～28℃，加入二碳酸二叔丁酯攪拌反應(yīng)0.5～1h，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，其中氯化芐與二乙醇胺的摩爾量之比為0.8～1.2∶1，優(yōu)選1∶1；氯化亞砜與二乙醇胺的摩爾量之比為1.2～1.8∶1，優(yōu)選1.5∶1；液氨與二乙醇胺的摩爾量之比為2～4∶1，優(yōu)選3∶1；二碳酸二叔丁酯與二乙醇胺的摩爾量之比為0.8～1.3∶1，優(yōu)選1∶1。
所述的氯化芐采用滴加的方式加入二乙醇胺。
所述的通液氨的時(shí)間控制在2.5～3.5h。
所述的二碳酸二叔丁酯以滴加的方式加入，溫度控制在10～30℃
有益效果：由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，本發(fā)明合成方法利用芐基將哌嗪的一個(gè)氮原子保護(hù)起來(lái)，選擇性地留下一個(gè)活潑氨基，提高了反應(yīng)的選擇性，使反應(yīng)過(guò)程中幾乎無(wú)副產(chǎn)物產(chǎn)生，無(wú)三廢排放，每步均能定量反應(yīng)。較之現(xiàn)有技術(shù)，本合成方法可大幅降低原料成本；反應(yīng)步驟少，反應(yīng)時(shí)間短；每步反應(yīng)的后續(xù)處理方法較簡(jiǎn)易。
方法1：在反應(yīng)瓶中加入1摩爾的二乙醇胺，攪拌滴加等摩爾的氯化芐，升溫至回流狀態(tài)反應(yīng)1小時(shí)，至室溫(約25℃)繼續(xù)滴加1.5摩爾的氯化亞砜，待反應(yīng)完全后，加水100毫升洗滌，水層用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓脫去有機(jī)相中的乙酸乙酯(溫度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有機(jī)相通液氨3摩爾(約3小時(shí)完成)，液體冷卻至室溫，分去水層得芐基保護(hù)的哌嗪，繼續(xù)滴加1摩爾二碳酸二叔丁酯，溫度控制在25℃左右，滴完攪拌反應(yīng)半小時(shí)，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率96％。
方法2：在反應(yīng)瓶中加入1摩爾的二乙醇胺，攪拌滴加0.8摩爾的氯化芐，升溫至回流狀態(tài)反應(yīng)1.5小時(shí)，至室溫(約25℃)繼續(xù)滴加1.2摩爾的氯化亞砜，待反應(yīng)完全后，加水100毫升洗滌，水層用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓脫去有機(jī)相中的乙酸乙酯(溫度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有機(jī)相通液氨2摩爾(約3.5小時(shí)完成)，冷卻至室溫。繼續(xù)滴加0.8摩爾二碳酸二叔丁酯，溫度控制在10℃，滴完攪拌反應(yīng)半小時(shí)，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率92％。
[1] 姚建華, 華林玲. 一種1-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法: CN.