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丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。在2008年8月經美國食品和藥品管理局（FDA）以快速審批資格批準上市，成為首個且唯一的在美國治療亨廷頓舞蹈癥（HD）的藥物。HD是一種遺傳性、致死性腦部變性疾病，以人格改變、言語不清、情緒不穩、不自主運動和醉態為特征。通常于中年發病，由于大腦尾狀核中細胞死亡，逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽能力，病情大約會持續發展15~20年，并最終導致死亡。
丁苯那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經系統的單胺轉運蛋白2（VMAT2）來降低單胺類化合物，如5?羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等的供應從而產生藥理活性。丁苯那嗪除了抑制VMAT2外，同時還能對突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一個安全有效的治療各種運動機能亢進障礙性疾病的藥物，與傳統的抗精神藥相比，丁苯那嗪不會引起遲發型運動障礙。。
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ，Ro1-9569)是苯并喹嗪類衍生物，它的化學名稱為2-氧-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氫苯并[α]喹嗪(見圖1)。丁苯那嗪于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。臨床使用一段時間后發現，TBZ更是一個多巴胺受體阻斷藥。經過測試發現TBZ具有更加廣泛的用途，特別是在運動機能亢進方面。2008年，TBZ成為美國首個通過FDA認證用于治療亨廷頓舞蹈癥的藥物。丁苯那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經系統的單胺轉運蛋白2(VMAT2)來降低單胺類物質，如5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等，的供應從而產生藥理活性。TBZ除了抑制VMAT2外，同時還對突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。
丁苯那嗪是一個安全有效的治療各種運動機能亢進障礙性疾病的藥物，與傳統的抗精神病藥相比，TBZ不會引起遲發性運動障礙。然而，TBZ還是會帶來一些劑量相關的副反應，如鎮靜，帕金森綜合癥，抑郁，失眠和靜坐不能等，所有副反應都是可逆的。雖然TBZ可能會引起一些副反應，但是總的來說還是相對安全的，出現嚴重副反應的幾率很小，具有較好的耐受性。
丁苯那嗪有2個手性中心：3位和11b位。因為3位和11b位的氫處于反式時是熱力學穩定構型，所以上市的TBZ是(3R，11bR)構型和(3S，11bS)構型的消旋體混合物。
丁苯那嗪在人體內迅速代謝成為二氫丁苯那嗪(DTBZ)，這也是它的主要活性形式。因為TBZ是RR構型和SS構型的消旋體混合物，所以DTBZ也有四種形式：(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)，(-)-α-DTBZ(2S，3S，11bS)，(+)-β-DTBZ(2S，3R，11bR)和(-)-β-DTBZ(2R，3S，11bS)。其中，(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)與VMAT2具有最高的結合力，并在體內實驗中體現出遠強于其他三個異構體的藥理活性。相應的，光學純的(3R，11bR)-丁苯那嗪的體內藥理活性也應該顯著強于(3S，11bS)-丁苯那嗪。而(+)-丁苯那嗪在體外活性測試中表現出的VMAT-2的親和力(Ki＝4.61nM)是(-)-丁苯那嗪(Ki＝11.20nM)的2.4倍。
（1）四甲基甲二胺的合成
在1L三口瓶中，加入162g甲醛水溶液，冷卻至0～5℃后，緩慢滴加545g二甲胺水溶液。自然升溫到室溫（28℃），攪拌8小時。將反應液冷卻到0～5℃后，緩慢加入250g氫氧化鉀固體，分出有機相，用50g氫氧化鈉干燥。過濾后，常壓蒸餾有機相得到172g四甲基甲二胺，產率84%，HPLC純度99%。
（2）3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮的合成
在1L三口瓶中，加入240mlN,N?二甲基甲酰胺和122g四甲基甲二胺，冷卻至0～5℃后，滴加94g乙酰氯，攪拌2小時。滴加123g5?甲基?2?己酮，緩慢升溫到70～75℃，攪拌8小時。降至室溫（28℃）后，加480ml水，再加入200ml乙酸乙酯和100ml1M鹽酸。分層后，水相用4M氫氧化鈉溶液調節PH值到10～11，再用乙酸乙酯（150ml×3）萃取，合并有機相濃縮后減壓蒸餾（20mmHg，95～105℃）得到120g3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮，產率64%，HPLC純度99%。
（3）丁苯那嗪的合成
攪拌下，將358g6,7?二甲氧基?3,4?二氫異喹啉鹽酸鹽和236g3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮加入到1000mL水中。再加1g丁苯那嗪晶種，室溫下攪拌72小時。減壓過濾得到大量固體，用300mL水洗，再用300mL正庚烷洗，50度真空干燥16小時得到347g黃色固體丁苯那嗪，產率86%，HPLC純度99%。
丁苯那嗪的拆分：
丁苯那嗪0.3g(0.95mmol)和(+)-樟腦磺酸0.11g(0.48mmol)溶于適量丙酮中，回流30分鐘后，冷卻析晶，過濾得到白色晶體(3R，11bR)-丁苯那嗪·(+)-樟腦磺酸鹽(0.10g)，[α]D25： +33.2(MeOH)； 1HNMR(300MHz，MeOD)δ： 6.85(s，1H)， 6.82(s，1H)， 4.64-4.39(m，1H)， 4.06-3.68(m，7H)， 3.53-3.30(m，3H)， 3.23-2.99(m，3H)， 2.73-2.57(m，2H)， 2.34(t，1H，J＝9.3Hz)， 2.28(t，1H，J＝9.4Hz)， 2.20-1.49(m，9H)， 1.22-1.16(m，1H)， 1.09(s，3H)， 0.98-0.91(m，6H)， 0.82(s，3H)。
該鹽經解離后所得到的(3R，11bR)-丁苯那嗪游離堿的ee值為98.4％。
[1]姚彰彧. (2010). 光學純丁苯那嗪的不對稱合成嘗試. 中國藥科大學學報, 41(4), 321-325.
[2] 劉洋(編譯), & 胡春(審校). (2009). 丁苯那嗪（xenazine）. 中國藥物化學雜志, 19(1), 80-80.
[3] 楊久匣, 張玉萍, 張紅苗, & 晏培. (2009). 治療舞蹈病藥物——丁苯那嗪. 中國藥學雜志, 44(12), 959-960.