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58-61-7 / 腫瘤免疫治療新靶點——腺苷(ADO)

腺苷(Adenosine, ADO)是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的的重要信號分子。在正常機(jī)體條件下,細(xì)胞外腺苷維持在較低的濃度水平(低于1 微摩爾)。當(dāng)機(jī)體組織出現(xiàn)損傷如炎癥、缺血、低氧等情況下,細(xì)胞外腺苷濃度急劇上升(可達(dá)100微摩爾),從而抑制免疫反應(yīng),避免對機(jī)體組織造成過度傷害。

腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤所處的內(nèi)外環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境(TME)不僅包括癌細(xì)胞本身,還包括周圍的基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、生長因子以及特殊的生理生化條件。腫瘤細(xì)胞缺氧的微環(huán)境限制了細(xì)胞能量的來源,導(dǎo)致胞外三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)的大量累積。ATP受腫瘤細(xì)胞胞膜核酸酶CD39和CD73的作用下,形成ADO(圖1)。胞外ADO由核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入胞內(nèi),進(jìn)一步由腺苷脫氨酶(Adenosine Deaminase, ADA)降解生成肌酐。

腫瘤免疫治療新靶點——腺苷(ADO)

CD39為胞膜三磷酸/二磷酸核苷酸水解酶家族成員,催化ATP/ADP形成AMP。CD39為N端、C端兩次跨膜結(jié)構(gòu),胞外部分為一個較大的疏水結(jié)構(gòu)域,組成CD39的催化活性中心。CD39通常在脾、胸腺、肺及胎盤的內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞(B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)T細(xì)胞等)中組成型表達(dá)。同時,CD39在多種實體瘤(結(jié)腸癌、頭頸癌、胰腺癌)和慢性淋巴性白血病等腫瘤(表一)中表達(dá)量也有所提高,預(yù)示著CD39在惡性腫瘤的形成發(fā)展過程中起著重要作用。

CD73為胞膜-5'-核苷酸酶,催化AMP形成ADO。CD73功能的發(fā)揮,依賴于同源二聚體的形成。CD73通過C端Ser523錨定在細(xì)胞膜糖基磷脂酰肌醇(Glycosylphosphatidyl Inositol,GPI)上。CD73廣泛存在于各種組織中,包括結(jié)腸、腦、腎、肝、肺等。同時,CD73在多種腫瘤組織中表達(dá)量也有所提高,說明CD73同樣參與了腫瘤的形成與發(fā)展。腫瘤微環(huán)境的低氧條件,導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF1α)的累積。HIF1α進(jìn)一步引起包括CD39、CD73在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄,因此腫瘤細(xì)胞常處于高濃度ADO環(huán)境中。

腫瘤免疫治療新靶點——腺苷(ADO)

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互作用,共同介導(dǎo)了腫瘤的免疫耐受。在這一過程中,ADO起到了非常重要的作用。ADO通過P1型嘌呤受體(A1R、A2AR、A2BR、A3R)介導(dǎo)抗炎癥效應(yīng)。ADO受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族,包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞都有表達(dá)。

腫瘤免疫治療新靶點——腺苷(ADO)

在先天性免疫反應(yīng)體系中,ADO通過A2AR抑制NK細(xì)胞的成熟;通過A2BR抑制單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞,促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎癥M1型轉(zhuǎn)向抗炎癥M2型;同樣,ADO通過A2BR作用于樹突細(xì)胞,使得樹突細(xì)胞分泌促血管及免疫抑制因子等,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。

在后天免疫反應(yīng)體系中,ADO通過A2AR及A2BR抑制CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,并促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种菩图?xì)胞;高濃度的ADO通過A2AR及A3R抑制B細(xì)胞的增殖、分化、成熟及細(xì)胞因子的產(chǎn)生;ADO同樣通過A2AR及A3R抑制CD8+ T細(xì)胞的增殖、分化成熟及IL-2、INF-γ、GM-CSF及granzyme B等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。相反的,ADO通過A2AR或A2BR,對免疫抑制細(xì)胞(CD4+Treg、MDSC等)功能的發(fā)揮起著促進(jìn)作用。

總體來說,ADO通過其受體抑制NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、CTL等功能的發(fā)揮,同時增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞的活性,參與TME免疫耐受的形成。同時,ADO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞,促進(jìn)TME新生血管的形成,為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供必要條件。

綜上所述,可以采用以下策略達(dá)到封閉TME中ADO作用的發(fā)揮:1)阻止ADO的合成;2)阻止ADO與其受體的結(jié)合;3)降解胞外高濃度ADO。這些方法在臨床前實驗中,都有不錯的實驗結(jié)果,少部分治療方案已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段研究(表二)。

腫瘤免疫治療新靶點——腺苷(ADO)

近年來,針對CTLA-4、PD-1、PD-L1免疫檢查點藥物的成功,帶來了腫瘤免疫治療的一輪熱潮。然而腫瘤的發(fā)生是多環(huán)節(jié)多因素的共同作用結(jié)果,導(dǎo)致靶向免疫檢查點的單藥有效率仍然較低,并且大量患者會對CTLA-4、PD-1/PD-L1的治療產(chǎn)生耐藥,因此多靶點聯(lián)合治療將是腫瘤治療的一個趨勢。2017年ASCO會議上,Corvus Pharmaceuticals報道了其CPI-444單藥或聯(lián)合Atezolizumab治療腎癌及非小細(xì)胞肺癌的一期臨床效果。CPI-444的單藥疾病控制率為腎癌75%,非小細(xì)胞肺癌36%;CPI-444聯(lián)合Atezolizumab的疾病控制率為腎癌100%,非小細(xì)胞肺癌71%;總體疾病控制率為腎癌86%,非小細(xì)胞肺癌50%;同時,對于PD-1/PD-L1耐藥患者,疾病控制率為腎癌100%,非小細(xì)胞肺癌43%。

ADO途徑會是接下來的熱門“明星靶點”嗎?值得期待。

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