586-62-9/天然環(huán)烯醚萜類化合物的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

環(huán)烯醚萜類化合物是天然產(chǎn)物中的一個(gè)大類，包含近千種化合物，其中90%以上為環(huán)烯醚萜苷類。從結(jié)構(gòu)母核上可根據(jù)其是否具有完整的環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元分為環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜和裂環(huán)環(huán)烯醚萜兩種，其中環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜類包括梔子苷、馬錢苷、雞屎藤苷、桃葉珊瑚苷、穗花牡荊苷等，裂環(huán)環(huán)烯醚萜包括獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、當(dāng)藥苷、胡黃連苷、莫諾苷等。

它們廣泛存在多種中藥材里，如梔子、胡黃連、杜仲、筋骨草、金銀花等，是許多常見中成藥，如梔子金花丸、連花清瘟膠囊、清肺抑火片、九味獐牙菜丸、九分散等的藥效成分之一。

多位研究者對(duì)這類化合物的藥理作用和體內(nèi)過程進(jìn)行了研究，結(jié)果表明環(huán)烯醚萜類化合物具有抗炎、抗腫瘤、保肝、降糖、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用及對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用等多種生物活性。但是，還很少有研究者對(duì)其藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行總結(jié)和整理。

本文從吸收、分布、代謝和排泄4 個(gè)方面的體內(nèi)過程，對(duì)近年來發(fā)表的有關(guān)環(huán)烯醚萜類化合物的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地利用該類成分并為新藥研發(fā)提供參考。

吸收

梔子苷是一種常見的環(huán)烯醚萜苷，是梔子的主要活性成分。實(shí)驗(yàn)證明其在大鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依靠主動(dòng)運(yùn)輸，在十二指腸和空腸的腸灌流模型中有著較好的吸收。

Caco-2 細(xì)胞模型常用來模擬藥物在體內(nèi)的腸轉(zhuǎn)運(yùn)過程，梔子苷在Caco-2 細(xì)胞模型中的吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，維拉帕米影響梔子苷的轉(zhuǎn)運(yùn)，而乙二胺四乙酸卻不影響它的轉(zhuǎn)運(yùn)，這說明梔子苷在體內(nèi)的吸收可能涉及P-糖蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制。

對(duì)于環(huán)烯醚萜類化合物的吸收，如梔子苷、梔子苷酸、桃葉珊瑚苷、獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、去乙酰基車葉草苷酸甲酯等，均在藥動(dòng)學(xué)過程中呈現(xiàn)出了雙峰現(xiàn)象。

產(chǎn)生雙峰現(xiàn)象可能有3 個(gè)原因：（1）肝腸循環(huán)；（2）藥物在胃腸道的不同部位被吸收產(chǎn)生了多吸收相；（3）胃排空時(shí)間引起的藥物兩次吸收入血。

藥動(dòng)學(xué)研究表明環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)生物利用度普遍較低，如獐牙菜苦苷和穗花牡荊苷生物利用度僅為（2.35±0.40）%和0.7%。肝臟的首關(guān)效應(yīng)、腸道菌群的代謝和P-糖蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)外排等都是造成環(huán)烯醚萜類化合物生物利用度較低的因素。

環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)的吸收存在性別差異，如梔子苷、京尼平苷酸和桃葉珊瑚甙在雄性大鼠的峰濃度（Cmax）明顯高于雌性組，這與不同性別的生理體征和體內(nèi)代謝酶的表達(dá)不同有關(guān)。

此外，冰片能促進(jìn)梔子苷在角膜內(nèi)的吸收，增大藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t），顯著提高梔子苷在兔眼內(nèi)的生物利用度。環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)普遍吸收較快，絕大多數(shù)化合物的達(dá)峰濃度時(shí)間（Tmax）均不超過3 h。

分布

研究者們通過同位素檢測等手段對(duì)多種環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)的分布情況進(jìn)行了考察，對(duì)梔子苷、胡黃連苷I、II、III、獐牙菜苷、穗花牡荊苷等物質(zhì)的組織分布均有報(bào)道。結(jié)果表明環(huán)烯醚萜類化合物極性強(qiáng)、水溶性強(qiáng)，主要以原型藥物的形式分布于各組織中，在進(jìn)入血液后可以在各組織中快速分布，在腎中含量最高，肝其次，肺、脾、心、腦組織中均有分布，這種在腎和肝中大量分布的組織分布特點(diǎn)也與環(huán)烯醚萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相吻合。

Zhu 等對(duì)靜脈注射給藥后胡黃連苷I、胡黃連苷II 和胡黃連苷III 在大鼠體內(nèi)的分布情況進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)胡黃連苷I 和胡黃連苷III 在腎臟中的濃度最高，胡黃連苷II 在肝臟的濃度最高。而且，胡黃連苷I 和胡黃連苷II 可迅速通過血睪屏障，但是不能通過血腦屏障。環(huán)烯醚萜類化合物，如胡黃連苷I、II、III 和獐牙菜苦苷在1～2 h 各組織內(nèi)濃度最高，在組織內(nèi)無蓄積現(xiàn)象，給大鼠灌胃獐牙菜苦苷后，3 h 藥物在各組織中濃度已顯著降低，在12 h 后接近完全消除。

多種環(huán)烯醚萜類化合物，如胡黃連苷I 和胡黃連苷II、獐牙菜苷、穗花牡荊苷、桃葉珊瑚苷和筋骨草醇等均可以迅速通過血腦屏障而進(jìn)入腦組織。穗花牡荊苷可以穿過血腦屏障，在24 h 后仍能在腦中檢測得到，在大腦中選擇性保留。然而，并不是所有環(huán)烯醚萜類都有這個(gè)特點(diǎn)。獐牙菜苦苷和獐牙菜苷結(jié)構(gòu)上只相差1 個(gè)羥基，但是它難以透過血腦屏障；胡黃連苷III 與另外兩種胡黃連苷相比，只能通過血睪屏障，不能通過血腦屏障；梓醇也不能通過血腦屏障。

Qu 等對(duì)梔子豉湯中的梔子苷等5 種環(huán)烯醚萜類成分在大鼠腦組織內(nèi)的分布進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它們給藥后在海馬內(nèi)含量開始較低，在4 h 和8 h時(shí)有明顯的增長，隨著時(shí)間的推移，腦內(nèi)的總環(huán)烯醚萜類化合物急劇增加，說明研究的5 種環(huán)烯醚萜類組分具有腦靶向分布。冰片可明顯促進(jìn)梔子苷向海馬和下丘腦的轉(zhuǎn)運(yùn)，但稍會(huì)微阻礙它向大腦皮層的運(yùn)輸。

代謝

環(huán)烯醚萜類化合物體外代謝的研究主要是在 肝細(xì)胞及肝微粒體中進(jìn)行的。

Upadhyay 等采用 液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）研究了胡黃連苷I 和胡黃連苷 II 在肝細(xì)胞和肝微粒體的代謝產(chǎn)物，在此基礎(chǔ)上結(jié) 合體外代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的存在情況，提出了兩種環(huán) 烯醚萜苷分別的代謝通路。

Kim 等鑒定出了梓醇（毛蕊花苷）在人肝細(xì)胞中的9 種代謝產(chǎn)物，并確定了其在代謝過程中受到磺基轉(zhuǎn)移酶（SULTs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）抑制和誘導(dǎo)的共同催化作用。環(huán)烯醚萜類化合物體內(nèi)代謝研究多針對(duì)大鼠、小鼠和人體等進(jìn)行。環(huán)烯醚萜苷結(jié)構(gòu)中的糖苷鍵極易受到腸道菌群β-葡萄糖苷酶的水解，脫糖形成糖苷。

梔子苷是典型的環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜苷，Wang 等使用線性離子阱高分辨率組合型質(zhì)譜（LTQ-Orbitrap）鑒定梔子苷代謝產(chǎn)物后提出了它在大鼠和人體內(nèi)的代謝途徑，在大鼠體內(nèi)先水解成苷元后經(jīng)歷葡萄糖醛酸化、吡喃環(huán)開環(huán)、硫酸化等代謝過程排出體外，而在人體內(nèi)除此之外還存在1 條不同的羥基化途徑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腸道可能是梔子 苷除肝以外的代謝場所。

龍膽苦苷和獐牙菜苦苷結(jié)構(gòu)相似，結(jié)構(gòu)上只差1個(gè)羥基，都是裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷。Zeng 等，Wang和Wu 等利用超高效液相串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）和核磁共振（NMR）對(duì)龍膽苦苷和獐牙菜苦苷的代謝過程進(jìn)行了探索，結(jié)合在體外肝微粒體內(nèi)的孵育實(shí)驗(yàn)結(jié)果和體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定結(jié)果，提出了它們在體內(nèi)的代謝途徑。

龍膽苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠體內(nèi)首先由細(xì)菌β-葡萄糖苷酶水解形成苷元，苷元不穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為異香豆素衍生物紅百金花內(nèi)酯。龍膽苦苷在肝臟和腸道細(xì) 菌作用下經(jīng)歷異構(gòu)化和裂解等反應(yīng)形成最終代謝產(chǎn)物排出體外，而獐牙菜苦苷除轉(zhuǎn)化成異香豆素外，還會(huì)轉(zhuǎn)化為含氮代謝產(chǎn)物。代謝過程中產(chǎn)生的異香豆素和生物堿化合物是龍膽苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠體內(nèi)的藥效成分。環(huán)烯醚萜類化合物對(duì)代謝酶具有誘導(dǎo)作用。

細(xì)胞色素P4503A 酶（CYP3A 酶）是一種重要的CYP450 酶系，在肝臟和腸道中含量最豐富，臨床上催化50%以上藥物的體內(nèi)代謝。

Xiong 等通過測定大鼠1-羥基咪達(dá)唑侖（CYP3A 探針底物的代謝產(chǎn)物）濃度，發(fā)現(xiàn)莫諾苷在低、中、高3 組劑量（10、30、90 mg/kg）下給藥后，CYP3A 酶的活性、mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)都明顯增強(qiáng)，且增強(qiáng)程度與給藥劑量呈正相關(guān)。

這一結(jié)果揭示了環(huán)烯醚萜類化合物對(duì)于代謝酶的誘導(dǎo)作用，也提示研究者要關(guān)注環(huán)烯醚萜類化合物與其他藥物的相互作用。此外，環(huán) 烯醚萜類化合物在佐劑性關(guān)節(jié)炎、膽汁淤積性肝損傷和II 型糖尿病大鼠中的代謝與正常組大鼠相比，均存在明顯差異。

排泄

環(huán)烯醚萜類化合物給藥后在體內(nèi)大多迅速消除，大多數(shù)化合物的消除半衰期（T1/2）在1 h 左右。獐牙菜苷、獐芽菜苦苷和龍膽苦苷3 種物質(zhì)結(jié)構(gòu)相近，研究表明它們在給藥后主要以代謝產(chǎn)物形式排泄，由于它們的水溶性很好，可以通過腎小管迅速消除，主要通過尿液排泄，糞便排泄為次要途徑。

灌胃給藥后，僅2.68%的獐牙菜苷以原型形式排泄，48 h 的總回收率為膽汁中0.67%、尿液1.55%和糞便0.46%；獐牙菜苦苷24 h 的回收率為尿液1.0%，糞便為0.05%；龍膽苦苷24 h 在膽汁中的回收率僅為0.050 4%。這么低的回收率表明原型藥物被膽汁代謝，這可能是由于肝臟的首關(guān)效應(yīng)導(dǎo)致的。胡黃連苷I 和胡黃連苷II 在大鼠體內(nèi)以少于20%的原型在膽汁和尿液中消除。

不同的是，Maurer 等研究3H 標(biāo)記的去乙酰車葉草苷酸，發(fā)現(xiàn)該化合物主要通過腎臟排泄，在小鼠體內(nèi)的T1/2為30 min。在最初的4 h 內(nèi)，超過60%的放射性物質(zhì)在尿液中排出，而在此之前，糞便中沒有發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)。24 h 后尿和糞便中總排泄量超過90%。從尿和各器官中分離的放射性物質(zhì)幾乎全部為藥物原型。

他們還研究了其他環(huán)烯醚萜類化合物（如梔子苷、京尼平苷酸、馬錢苷、馬錢子苷酸等）的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)至少有一部分是以原型形式通過尿液排出體外。這些結(jié)果可能是機(jī)體對(duì)不同母核結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜類化合物代謝途徑不同導(dǎo)致的。

此外，在體外用小鼠小腸或肝臟勻漿孵育去乙酰車葉草苷酸的過程中，沒有觀察到代謝，但是經(jīng)人體腸道菌群中孵育后，觀察到去乙酰車葉草苷酸完全分解，由此提出哺乳動(dòng)物對(duì)于去乙酰車葉草苷酸這樣的環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜苷類化合物的排泄和吸收存在一個(gè)潛在的防御機(jī)制以防止這些化合物的毒性。

環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

結(jié)語

1. 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

環(huán)烯醚萜類化合物在雙子葉植物中分布較廣，已被證明具有多種藥理活性，是中草藥中重要的天然活性物質(zhì)。本文從吸收分布、代謝、排泄4 個(gè)方面對(duì)環(huán)烯醚萜類化合物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了總結(jié)。該類化合物在藥動(dòng)學(xué)上具有在體內(nèi)吸收和消除迅速，組織臟器中分布廣泛，口服生物利用度低等特點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)證明多種環(huán)烯醚萜類化合物具有腦內(nèi)靶向性，可以通過血腦屏障。不同母核結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜類化合物代謝途徑不同，主要經(jīng)歷β-葡萄糖苷酶的水解、葡萄糖醛酸化和異構(gòu)化等過程代謝排出體外，藥物在體內(nèi)回收率低。

2.未來的研究方向

以上對(duì)環(huán)烯醚萜類化合物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)的總結(jié)和歸納為將來在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高其生物利用度、開發(fā)新劑型等提供新的思路。

先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)，而環(huán)烯醚萜類化合物結(jié)構(gòu)較為簡單，容易修飾，具有快速吸收與消除、主要通過水解產(chǎn)生苷元在體內(nèi)發(fā)揮作用的代謝特點(diǎn)，提示有關(guān)人員可以研究環(huán)烯醚萜類化合物作為先導(dǎo)化合物的可能性和潛在的藥用價(jià)值。

由于環(huán)烯醚萜類成分的口服生物利用度不高，所以在環(huán)烯醚萜類化合物的成藥過程中，選擇合適的藥物劑型和給藥方式，如靜脈注射、舌下給藥等，以提高其生物利用度將是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。

組織分布結(jié)果顯示其在肝中分布較多，這一結(jié)果為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果所預(yù)測的保肝作用提供了更多的理論依據(jù)。多種環(huán)烯醚萜類化合物具有腦內(nèi)靶向性的特點(diǎn)，基于其已被證實(shí)的具有抗炎以及抑制和防止腫瘤細(xì)胞生長的活性特點(diǎn)，可以在此基礎(chǔ)上考察環(huán)烯醚萜類化合物用于治療腦內(nèi)疾病（如腫瘤）的藥理學(xué)依據(jù)。

藥物代謝酶對(duì)于藥物在體內(nèi)代謝過程起到重要的催化作用，環(huán)烯醚萜類化合物對(duì)代謝酶的顯著誘導(dǎo)作用也提示在中藥復(fù)方或者這類單體與其他藥物聯(lián)用時(shí)要關(guān)注環(huán)烯醚萜類化合物在代謝過程中與其他藥物可能的相互作用。

然而，對(duì)于環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)代謝過程的研究還很有限、也不夠完善，對(duì)于體內(nèi)代謝的研究多以大鼠和小鼠等動(dòng)物為對(duì)象，很少有環(huán)烯醚萜單體制劑用于臨床治療，人體內(nèi)的代謝過程和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)研究較少。

通過以上對(duì)環(huán)烯醚萜類化合物藥動(dòng)學(xué)研究的總結(jié)，希望對(duì)今后有關(guān)該類化合物的體內(nèi)代謝過程和成藥研究提供一定的參考和研究方向。相信隨著藥效藥理研究的進(jìn)步和分析手段的不斷發(fā)展，環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)過程將進(jìn)一步明確，新藥開發(fā)過程也將更進(jìn)一步加速。