58794-09-5/7-溴異喹啉的制備方法

背景及概述^[1]

喹啉與異喹啉是抗菌藥物的重要組成部分，7?溴異喹啉是重要的藥物中間體，經常以配基的形式引入到其他母核中，在抗菌效炎、抗病毒以及抗腫瘤方面均有優秀表現。

制備^[1]

i）將1,2,3,4?四氫異喹啉(532g,4.0mol)溶于5L二氯甲烷中，緩慢加入次氯酸鈉水溶液2730g,室溫劇烈攪拌2h，靜置片刻，分出有機相，用水反復洗滌數次，以淀粉碘化鉀為指示劑，水洗至無次氯酸鈉為止，減壓濃縮回收二氯甲烷，得514g澄清的棕紅色液體（2），產率98%。

ii）KNO₃（210g，2.0mol，1.5equiv）溶于1.5L濃硫酸中，?20℃冷卻30min，然后轉入冰浴,并在機械攪拌下，緩慢加加入化合物2（180g，1.4mol），此時有大量煙霧生成，加料完畢，撤去冰浴，緩慢升至室溫，（約1h），移至事先預熱至60℃的油浴中，繼續攪拌6h。冷卻至室溫，緩慢倒入4L碎冰中，邊加邊攪拌，并及時補加適量碎冰，此時，有大量固體析出，抽濾，固體字啊紅外燈下干燥，得172.5g棕黃色固體（3），產率70%。

(iii)往1.5L聯苯醚中分別加入化合物3（170g，0.97mol）、MnO₂（590g，6.8mol，7equiv），210℃反應10h，冷卻，經硅藻土層抽濾，除去固體。濾液加壓蒸餾除去大部分溶劑，剩余部分少量多次加入等體積的石油醚，邊加邊攪拌，有固體析出，抽濾，濾餅在紅外燈下干燥，得135g米白色固體（4），產率80%。

iv）依次將化合物4（126g，0.72mol）、六水合三氯化鐵（12g，44.5mmol）、活性炭（2.5g）、80%水合肼（450g）加入到1L95%乙醇中，回流5h。冷卻至室溫，抽濾除去固體，濾液減壓濃縮除去乙醇后，有大量固體析出，抽濾，用水洗滌數次，紅外燈下干燥，得99g橙黃色固體（5），產率95%。Rf=0.14（乙酸乙酯：石油醚=1：1）。

（v）將化合物5（86.4g，0.6mol）溶于1.5L二溴乙烷，滴加亞硝酸叔丁酯（309g,3mol，5equiv），攪拌半小時后，加入芐基三甲基溴化銨（552g，2.4mol，4equiv），室溫反應6h，飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，溶液反復用水洗滌數次，減壓除去溶劑，用二氯甲烷溶解后，經過一簡短硅膠柱抽濾，再用EA：p.e.=1:1適當沖洗硅膠柱，濃縮濾液，得60g類白色固體7-溴異喹啉（6），產率48%。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201210340505.3 7-溴異喹啉的制備方法