58861-48-6/2-(4-氟苯基)噻吩的合成步驟

【背景及概述】[1][2][3]

2-(4-氟苯基)噻吩CAS號58861-48-6，化學式C₁₀H₇FS，分子量178.22600，密度1.201g/cm3，沸點252.316ºC at 760 mmHg，閃點106.397ºC ，折射率1.578。2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列凈的中間體，坎格列凈(Canagliflozin，商品名Invokana)是首個獲批的鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋 白2(SGLT2)抑制劑，于2013年3月獲得美國FDA的批準用于2型糖尿病治療。Canagliflozin是近年來臨床效果最好的抗糖尿病新藥之一。2-(4-氟苯基)噻吩是該化合物合成過程中的重要中間體。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病藥物Canagliflozin的重要中間體，所以需要對粗產品2-(4-氟苯基)噻吩進行純化。該化合物物理性質特殊，常溫下為白色固體，加熱條件下為液體。因此，難以分離提純。傳統(tǒng)的柱層析分離方法，操作繁瑣，耗時較長，且不利于工業(yè)化生產。目前，國內外關于合成該化合物的文獻中僅提到利用柱層析分離該化合物，可是該方法操作繁瑣，不易工業(yè)化生產。

【合成】^[2][3]

方法1：一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下幾個步驟：

1）4-氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier- Haack反應，經過加水分層，堿化，抽濾，干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛；

進一步的，4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：0.4～ 1.0：1.2～3.0。進一步的，該反應體系中還包括5～15倍于4-氟苯乙酮質量的溶劑，其中溶劑：4- 氟苯乙酮質量＝mL：g，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一種。進一步的，反應所用Triphosgene/DMF試劑，還可以用POCl₃/DMF，(COCl₎₂/DM，SOCl₂/DMF等試劑代替進行Vilsmeier-Haack反應；進一步的，反應溫度為0℃～25℃。

2）3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關環(huán)反應，經加水，抽濾，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；進一步的，該反應中的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直鏈或者含支鏈的醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～1.5倍。進一步的，堿的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～3倍。堿可以是無機 堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀等；也可以是有機堿如三乙胺，吡啶等。進一步的，該反應體系還包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質量的溶劑， 其中溶劑：3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質量＝mL：g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。進一步的，該反應的溫度為30℃～80℃。

3）5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經加水，酸化，抽 濾，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；進一步的，堿為1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數的無機堿，可以為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中任意一種或幾種。進一步的，步驟3)的反應體系中還包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質量的溶劑，其中溶劑：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質量＝mL：g，所述的溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4-二氧六環(huán)中的任一種。

4）5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經過濾，析晶，抽濾，重結晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。進一步的，銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質量的10％。進一步的，該反應所用溶劑包括二甲亞砜、環(huán)丁砜、喹啉等；其體積用量為底物質 量的2-10倍；進一步的，反應所用溫度160℃-250℃。

方法2：一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，包括以下步驟：

1）4-氟苯硼酸的制備：將作為物料1的4-氟苯基溴化鎂溶液和作為物料2的硼酸酯溶液分別預保溫至反 應溫度后按照4-氟苯基溴化鎂和硼酸酯的摩爾比為1：1.0～1：2.5的方式進行混合，在-10 ℃～20℃的條件下進行反應，之后再進行淬滅和后處理得到4-氟苯硼酸；

2）2-(4-氟苯基)噻吩的制備：將4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化劑加入有機溶劑中溶解，得到物料3，其中：4-氟 苯硼酸在有機溶劑中的摩爾濃度為0.5mol/L～2mol/L，4-氟苯硼酸與2-溴噻吩的摩爾比為 1：1.0～1：1.5，4-氟苯硼酸與催化劑的摩爾比為1：0.005～1：0.1；將物料3和作為物料4的 無機堿水溶液分別進行預保溫至反應溫度后按照4-氟苯硼酸與堿的摩爾比為1：1.0～1： 3.0的方式進行混合，在50℃～80℃的條件下進行反應，然后進行后處理得到2-(4-氟苯基) 噻吩。合成路線如下：

【應用】^[3]

2-(4-氟苯基)噻吩可作為中間體合成坎格列凈，如以2-(4-氟苯基)噻吩為原料進行酰化、還原、烷基化反應制備坎格列凈，反應方程式如下：

【主要參考資料】

[1] 孟艷秋；劉文虎；丁一；楊哲.一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法. CN201310592895.8，申請日2013-11-22

[2] 楊昆；安永生.一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法. CN201610223793.2，申請日2016-04-11

[3] 李小亮；張必生；陳玲玲.一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法. CN201511009947.X，申請日2015-12-29