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50多年前，氨蝶呤（甲氨蝶呤的前體）及甲氨蝶呤（MTX）作為葉酸拮抗劑首次進入腫瘤化療領域。如今，甲氨蝶呤在RA的治療中已處于基石的地位，那么，甲氨蝶呤從最初發現到最終應用于RA經歷了怎樣的歷程？
20世紀40年代，紐約Lederle實驗室的生化學家Subbarow從肝臟提取物中純化出一種“葉酸衍生物”，并發現該物質可通過拮抗葉酸代謝抑制腫瘤細胞的生長。此后，經過大量動物和臨床的驗證，Subbarow終于在1947年成功合成了當時效果最強的葉酸拮抗劑——氨蝶呤，其通過抑制二氫葉酸還原酶發揮抗葉酸代謝的作用。同年，在波士頓兒童醫院病理外科工作的Farber用氨蝶呤治療16例兒童白血病，在其中10例患者有良好效果，由此拉開了氨蝶呤治療惡性腫瘤的序幕。Farber也因此被稱為“甲氨蝶呤之父”及“腫瘤化療之父”。
1949年，紐約國王郡醫院的Gubner發現RA患者的結締組織具有與腫瘤細胞類似的高增殖活性和高代謝的特點，因此，Gubner想到是否可用氨蝶呤治療RA？1951年，Gubner用氨蝶呤治療了6例RA，1例PsA，劑量為1~2mg/d，治療6~21天，結果發現雖然部分患者在氨蝶呤治療早期，疼痛緩解不明顯，但連續服用7天后關節疼痛及腫脹減輕、晨僵好轉，并且關節外表現也有緩解。但是由于氨蝶呤有著嚴重的消化道潰瘍、貧血甚至出血等不良反應，并且當時許多專家并不認為抗腫瘤藥可能有抗炎作用，因此Gubner雖然對氨蝶呤治療RA進行了開拓性研究，但也認為鑒于氨蝶呤的副作用則應限制其使用。
由于氨蝶呤的副作用，另一種葉酸拮抗劑——甲氨蝶呤逐漸進入人們的視野。1947年Subbarow在合成氨蝶呤不久也合成了另一結構相似的化合物——甲氨蝶呤，但由于甲氨蝶呤葉酸拮抗效果相對氨蝶呤弱而未投入臨床。直到1956年Hertz首次發現甲氨蝶呤能治療絨毛膜癌。由此，甲氨蝶呤開始用于腫瘤治療。1958年和1960年，Edmundson和Bennett分別發現甲氨蝶呤療效弱于氨蝶呤，但不良反應遠小于氨蝶呤，此后大量試驗證實了甲氨蝶呤的安全性及有效性。因此，氨蝶呤逐漸被甲氨蝶呤取代而退出了歷史舞臺。
1967年，Hoffmeister采用“甲氨蝶呤15mg肌內注射每周1次”治療RA取得了較好的療效，但直到1971年美國食品藥品監督管理局批準甲氨蝶呤治療銀屑病后才在Arthritis Rheumatism上以短篇的形式發表研究結果。至此，甲氨蝶呤作為慢作用抗風濕藥治療RA的大門正式開啟。隨后，Hoffmeister醫生將以前的結果進行整理以及擴大受試者樣本，終于在1983年在AmericanJournal of Medicine上發表了15年來在采用單次15mg甲氨蝶呤沖擊治療78例難治性RA患者的研究結果，即服用甲氨蝶呤1個月后患者的關節癥狀即可緩解，且肌內注射與口服的療效基本相同。
之后，許多學者開始進行了一系列短期的隨機雙盲試驗驗證甲氨蝶呤的療效，而最有影響力的是Weinblatt的結果。他于1985年在NEJM上的發表了一項為期24周的治療與觀察研究的結果。他采用前6周7.5mg每周1次、后6周15mg每周1次予以治療（給藥方法為2.5mg每12小時），發現甲氨蝶呤組的RA患者明顯緩解，且安慰劑組在12周后換為甲氨蝶呤仍能獲得持續的緩解。隨后，他繼續延長觀察期明確了甲氨蝶呤長期治療的安全性及有效性。終于，在1988年，FDA批準甲氨蝶呤用于治療RA。Weinblatt至今仍活躍在風濕病領域，并和Williams、Willkens等分別進行了隨機雙盲試驗比較了甲氨蝶呤與金諾芬、硫唑嘌呤等療效，發現甲氨蝶呤的療效及安全性均優于金諾芬及硫唑嘌呤。由此，確定了甲氨蝶呤為RA的一線治療藥物。
現在甲氨蝶呤治療服用葉酸以減輕不良反應已成為共識。但是，甲氨蝶呤通過拮抗葉酸而發揮療效，那么補充葉酸又是否會減輕甲氨蝶呤的療效？葉酸的劑量又是如何被確定的呢？1988年，Tishler按照治療腫瘤時補充葉酸的劑量（45mg每周1次）對7例RA患者治療時發現，他們的胃腸道反應明顯減輕，但是甲氨蝶呤的療效也有所減弱。隨后，Morgan醫生分別在1990年和1993年在RA患者中進行了一項為期6個月和12個月的隨機試驗，發現與安慰劑組相比，每天補充1mg葉酸的RA患者胃腸道副反應明顯減輕，耐受性明顯提高，并且5mg每周1次及27.5mg每周1次進行比較，發現5mg每周1次的患者甲氨蝶呤的副反應最少，并且該劑量并不影響甲氨蝶呤的療效。最終確定了甲氨蝶呤治療時的葉酸補充量推薦為5mg每周1次。
如上所述，甲氨蝶呤從發現到真正確立在RA治療中的地位經歷了50多年的風雨歷程。近年來，各國風濕指南均已將甲氨蝶呤定位為治療RA的錨定藥（anchor drug）和聯合治療的基石。即一旦確診并需要用藥，除非有禁忌證，甲氨蝶呤應是首選藥物之一。