59-26-7 / 可拉明的用途與制備

背景及概述^[1][2]

可拉明作為幾乎無副作用的基本藥物，廣泛應(yīng)用于治療中樞性呼吸及循環(huán)衰竭、麻醉藥及其他中樞抑制藥的中毒。另外還可作用于頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器反射性地興奮呼吸中樞，提高呼吸中樞對二氧化碳的敏感性。可拉明為常用的呼吸興奮劑，雖國外使用漸少甚至淘汰，國內(nèi)使用仍較多。此藥不但可以直接刺激呼吸中樞，也可直接作用于外周化學(xué)感受器，共同促進(jìn)呼吸頻率和幅度的增加，從而增加潮氣量，增加氧供和減少二氧化碳潴留，促進(jìn)神志轉(zhuǎn)清，改善患者與無創(chuàng)呼吸機(jī)的配合，提高通氣效能，形成良性循環(huán)，改善預(yù)后。目前可拉明的國內(nèi)主流生產(chǎn)方法都是通過煙酸為主要原料，經(jīng)過酰氯化后與乙二胺反應(yīng)得到產(chǎn)品。但是該方法中使用的酰氯刺激性較大，同時(shí)煙酸的價(jià)格在市場中居高不下，較大的了影響了產(chǎn)品的成本和市場競爭力。

用途^[3]

本品又稱二乙煙酰胺、尼可拉明、煙酰乙胺，能選擇性興奮延髓呼吸中樞，或通過頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器反射地興奮呼吸中樞，使呼吸加深加快，當(dāng)呼吸中樞被抑制時(shí)其興奮作用更為明顯。對大腦和脊髓的興奮作用較弱，較其他中樞興奮藥安全，不易引起驚厥。對血管運(yùn)動中樞也有較弱的興奮作用。適用于治療疾病或中樞抑制藥中毒引起的呼吸及循環(huán)衰竭。對肺心病引起的呼吸衰竭及嗎啡過量引起的呼吸抑制療效顯著，對吸入麻醉藥和巴比妥類藥中毒效果較差。

藥代動力學(xué)^[3]

吸收好，起效快，作用時(shí)間短暫，一次靜脈注射只能維持作用5～10分鐘，進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布至全身，體內(nèi)代謝為煙酰胺，然后再被甲基化成為N-甲基煙酰胺經(jīng)尿排出。

注意事項(xiàng)^[3]

1.劑量過大導(dǎo)致驚厥時(shí)，可用短效巴比妥類，如硫噴妥鈉控制。

2.本品出現(xiàn)興奮作用后，常出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制現(xiàn)象。

3.不能和氯霉素注射液配伍，否則易使氯霉素析出結(jié)晶。

制備^[1，4]

方法1：

在反應(yīng)器中加入2-溴吡啶（Ⅱ）（158g，1.0mol），甲苯和無水四氫呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和鎂（28.8g，1.2mol），攪拌均勻后，加熱至微沸，引發(fā)反應(yīng)后，撤去加熱裝置，保持微沸狀態(tài)直至反應(yīng)結(jié)束，得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液冷卻至室溫待用。本步驟中甲苯和無水四氫呋喃的混合物按照體積比3：1混合。在含有前一步制備得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液的反應(yīng)器中加入碘化亞銅（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（790g），混合均勻后攪拌1小時(shí)，然后緩慢滴加N，N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加過程不斷攪拌，控制溫度不超過45℃，必要時(shí)用冰水浴冷卻，滴加完畢后室溫?cái)嚢?6小時(shí)，再升溫至60℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。然后過濾除去不溶物，濾液用少量的飽和碳酸鈉溶液洗滌，有機(jī)相干燥后常壓蒸餾除去大部分溶劑，然后冷卻至室溫，向?qū)⑹Ｓ嗳芤褐屑尤胧兔眩?90g），攪拌30分鐘后放入-5℃環(huán)境下靜置過夜，過濾收集析出的固體，為可拉明粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶后得到精品可拉明（Ⅰ），為163.8g，收率約92.0%。熔點(diǎn)23.3-23.6℃，HPLC檢測含量為99.5%。

方法2：一種制備可拉明的方法，所述方法包括如下步驟：S1，在反應(yīng)瓶中，加入250毫升的三氯乙烷及120克的煙酸，混合攪拌30分鐘，冷卻室溫；S2中，邊攪拌邊滴加80克的乙二胺，使反應(yīng)混合物體系溫度緩慢上升；S3，：當(dāng)體系溫度升至70℃時(shí)，滴加24克的副產(chǎn)物抑制劑和500毫升混合溶液A（滴加過程中有鹽酸放出，注意水吸收），滴加完畢后，反應(yīng)體系升溫回流30分鐘；S4，繼續(xù)攪拌冷卻至室溫，滴加30毫升的氫氧化鈉溶液，至水層的pH值為8左右，分出有機(jī)層，水層再以三氯乙烷提取二次，合并有機(jī)層，濃縮減壓蒸餾，收集產(chǎn)品可拉明。所述混合溶液阿為一定量的三光氣和三氯乙烷的混合液，三光氣和三氯乙烷的質(zhì)量配比為29：25，副產(chǎn)物抑制劑為乙烯硫脲。提供的制備可拉明的方法，產(chǎn)物得率高，副產(chǎn)物少，且易于處理，相比于其他方法更為綠色環(huán)保。

主要參考資料

[1] CN201810958886.9一種可拉明的制備新方法

[2] 可拉明在慢性阻塞性肺疾病合并肺性腦病中的應(yīng)用

[3] 臨床常用藥物

[4] CN201810323486.0一種可拉明的制備方法