59-26-7 / 尼可剎米的制備及其藥理作用

背景及概述^[1][2]

尼可剎米作為幾乎無副作用的基本藥物，廣泛應(yīng)用于治療中樞性呼吸及循環(huán)衰竭、麻醉藥及其他中樞抑制藥的中毒。另外還可作用于頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性地興奮呼吸中樞，提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性。

制備^[1]

目前尼可剎米的國(guó)內(nèi)主流生產(chǎn)方法都是通過煙酸為主要原料，經(jīng)過酰氯化后與乙二胺反應(yīng)得到產(chǎn)品。但是該方法中使用的酰氯刺激性較大，同時(shí)煙酸的價(jià)格在市場(chǎng)中居高不下，較大的了影響了產(chǎn)品的成本和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

CN201810958886.9提出了一種新的方法，不需要使用刺激性較大的酰氯，同時(shí)采用2-溴吡啶作為主原料也能較好的降低產(chǎn)品的總成本，同時(shí)得到的產(chǎn)品也純度較高，具有較好的市場(chǎng)前景。具體舉例如下：

在反應(yīng)器中加入2-溴吡啶（158g，1.0mol），甲苯和無水四氫呋喃的混合物（790g）、碘粒（1.58g）和鎂（28.8g，1.2mol），攪拌均勻后，加熱至微沸，引發(fā)反應(yīng)后，撤去加熱裝置，保持微沸狀態(tài)直至反應(yīng)結(jié)束，得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液冷卻至室溫待用。

本步驟中甲苯和無水四氫呋喃的混合物按照體積比3:1混合。在含有前一步制備得到的2-吡啶基溴化鎂的溶液的反應(yīng)器中加入碘化亞銅（191g，1.0mol）、四甲基乙二胺（79g）和甲苯（790g），混合均勻后攪拌1小時(shí)，然后緩慢滴加N,N-二乙基氯甲酰胺（135.5g，1.0mol），滴加過程不斷攪拌，控制溫度不超過45℃，必要時(shí)用冰水浴冷卻，滴加完畢后室溫?cái)嚢?6小時(shí)，再升溫至60℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。然后過濾除去不溶物，濾液用少量的飽和碳酸鈉溶液洗滌，有機(jī)相干燥后常壓蒸餾除去大部分溶劑，然后冷卻至室溫，向?qū)⑹Ｓ嗳芤褐屑尤胧兔眩?90g），攪拌30分鐘后放入-5℃環(huán)境下靜置過夜，過濾收集析出的固體，為尼可剎米粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶后得到精品尼可剎米，為163.8g，收率約92.0%。熔點(diǎn)23.3-23.6℃，HPLC檢測(cè)含量為99.5%。

制劑^[3]

尼可剎米注射液，為無色的澄明液體，可用于皮下注射、肌肉注射或者靜脈注射，以用于中樞性呼吸抑制及各種原因引起的呼吸抑制。

CN201710384136.0提供一種尼可剎米注射液制備方法，包括：

步驟一、將稱量好的尼可剎米加入至一第一配液罐中，通過位于所述第一配液罐中的具有攪拌功能的一管道將注射用水加入到所述第一配液罐中，在向所述第一配液罐中 加入注射用水的過程中，向所述第一配液罐加入藥用炭，所述管道旋轉(zhuǎn)將注射用水與所述 尼可剎米以及所述藥用炭進(jìn)行混合攪拌，當(dāng)注射用水加完后，靜置10～20分鐘，備用，所述 尼可剎米和注射用水的質(zhì)量體積比為1：2～1：3，所述藥用炭占所述尼可剎米和注射用水混 合體積的0.1％～0.2％；

步驟二、將步驟一得到的所述第一配液罐中的濃配液通過一微米級(jí)的鈦棒過濾器 進(jìn)行粗慮脫炭，脫炭后的濃配液進(jìn)入至一第二配液罐中，向所述第二配液罐中加入一定量的葡萄糖和注射用水，使所述尼可剎米和注射用水的質(zhì)量體積比為1：4～1：5，備用，所述葡萄糖占所述尼可剎米和注射用水混合體積的1％～2％；

步驟三、對(duì)步驟二得到的第二配液罐中的稀配液進(jìn)行PH測(cè)試，并使所述稀配液的 PH值為5.8～7.2；

步驟四、將所述稀配液通過聚四氟乙烯親水濾膜的板框壓濾機(jī)進(jìn)行循環(huán)過濾至澄明。

優(yōu)選的是，所述的尼可剎米注射液制備方法，在所述步驟四之后還包括：步驟五、將獲取的澄明的稀配液再通過聚四氟乙烯親水濾膜的板框壓濾機(jī)除菌并進(jìn)入至一第三配液罐中；

步驟六、將所述第三配液罐中的稀配液通過聚四氟乙烯親水濾膜或垂熔玻璃漏斗過濾后灌封。

藥理作用^[2]

本品選擇性興奮延髓呼吸中樞，也可作用于頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性地興奮呼吸中樞，并提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸加深加快，對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞有微弱興奮作用，劑量過大可引起驚厥。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

吸收好，起效快，作用時(shí)間短暫，一次靜脈注射只能維持作用5～10分鐘，進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布至全身，體內(nèi)代謝為煙酰胺，然后再被甲基化成為N-甲基煙酰胺經(jīng)尿排出。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于中樞性呼吸抑制及各種原因引起的呼吸抑制。

藥物過量^[2]

中毒癥狀： 興奮不安、精神錯(cuò)亂、惡心、嘔吐、頭痛、出汗、抽搐、呼吸急促，同時(shí)可出現(xiàn)血壓升高、心悸、心律失常，呼吸麻痹而死亡。

處理：

（1）出現(xiàn)驚厥時(shí)，可注射苯二氮卓類或小劑量硫噴妥鈉或苯巴比妥鈉等控制。

（2）靜脈滴注10%葡萄糖注射液，促進(jìn)排泄。

（3）給予對(duì)癥治療和支持療法。

不良反應(yīng)^[2]

常見面部刺激癥、煩躁不安、抽搐、惡心嘔吐等。大劑量時(shí)可出現(xiàn)血壓升高、心悸、出汗、面部潮紅、嘔吐、震顫、心律失常、驚厥、甚至昏迷。

注意事項(xiàng)^[2]

作用時(shí)間短暫，應(yīng)視病情間隔給藥。

主要參考資料

[1] CN201810958886.9 一種尼可剎米的制備新方法

[2] 尼可剎米注射液說明書

[3] CN201710384136.0 尼可剎米注射液制備方法