59-88-1 / 鹽酸苯肼的合成工藝

概述

鹽酸苯肼在常溫下是一種帶粉紅的具有臭味、刺激味的固體粉末，并且是一種劇毒物質，主要用于染料、醫藥和農藥工業的有機中間體，例如，可生產色酚AS —G 、藥物安替比林、陽離子染料、顯影劑等。

合成^【1】

對于一些中小企業，因受生產工藝條件的限制，產品的純度不高，以致于產品還主要用于農藥工業。而且往往因某種合成工藝條件確定不當，使反應發生異常現象，致使產品收率和質量都帶來一定影響。

1. 合成工藝

鹽酸苯肼的生產是以苯胺為主要原料，與亞硝酸鈉在酸性介質中低溫下進行重氮化反應，生成重氮鹽—氯化重氮苯，再用亞硫酸氫銨、碳酸氫銨還原，生成重氮苯二磺酸鈉，經酸析，生成苯肼鹽酸。即主要包括苯胺重氮化和氯化重氮苯二步工藝。

采用的工藝流程如附圖：

2. 化學反應機理

2.1 苯胺重氮化反應

(1)Ar—NH2 +HCl→Ar—NH2·HCl

(2)NaNO2 +HCl→HNO2 +NaCl

(3)Ar—NH2 +2HCl+NaNO2 → Ar—N—NCl +NaCl +2H2O

2.2 重氮鹽還原反應

(1)Ar—N—NCl + NH4HSO3 + NH4HCO3 → Ar—N—NSO3NH4 + NH4Cl + CO2 ↑+H2O

(2)Ar—N—NSO3NH4 +NH4HSO3 → Ar—N—NHSO3NH4

∣

SO3NH4

(3)Ar—N—NHSO3NH4 +H2O→ Ar—NH—NHSO3NH4 +NH4HSO4

∣

SO3NH4

2.3 酸析成鹽

(1)Ar—NH—NHSO3NH4 +HCl +2H→ Ar—NHNH2·HCl +NH4HSO3

(2)NH4HSO3 + HCl → NH4Cl + H2O + SO2 ↑

3. 氯化重氮苯制備中的影響因素

在苯肼合成中第一反應單元，即苯胺重氮化制備氯化重氮苯的過程中，往往因某種反應條件確定不當，使反應出現異常現象，致使產品收率和質量都帶來一定影響。因此，確定原料投入量的比例、反應溫度、亞硝酸鈉溶液加料速度為重要影響因素，通過正交實驗，找出最佳反應條件如下:

3.1 重氮化反應中鹽酸用量的影響

因為苯胺上有推電子集團，有足夠的堿性。重氮化時，鹽酸的用量至少必須在三個當量以上， 如果酸量不夠， 有游離胺存在(芳胺是弱堿， 它們的鹽容易分解)， 就將產生重氮胺類化合物。實驗證明，當鹽酸用量超過2 .3 以上，則反應料液呈透明，且產品收率較高。當鹽酸用量較少時，重氮液產生混濁現象，這是由于重氮反應在中性或弱酸性溶液中(pH 5 ～ 7)中，重氮鹽與伯胺發生偶合，反應首先發生在電負性最大的胺基氮上，生成1 ，3 二取代三氮烯。在苯胺重氮化反應中，當用酸過少時，即生成這種三氮烯(鮮黃色沉淀物)，如下式:

3.2 重氮化反應亞硝酸鈉的用料加入速度的影響

試驗表明，亞硝酸鈉的加入速度應加以控制。亞硝酸鈉加料過快，會導致重氮化反應的異常現象，在液面上出現焦油狀物，并伴隨有黃煙即NO 氣體放出。這是由于亞硝酸鈉加料速度快，亞硝酸在反應中過剩，而發生重氮鹽的分解。如下式:

這種分解產物苯醌就是料液上面所浮的焦油狀物，黃煙是氮氧化物，還有氮氣和帶有刺激性鹽酸氣體等。一當反應出現上述情況， 勢必要影響收率，且不能得到滿意的產品純度。所以，亞硝酸鈉的加料時間宜控制在30 min 以上。但是， 將鹽酸用量增加到2 .3 以上時，抑制了重氮鹽的分解反應，亞硝酸鈉的加料時間由原文獻報道的180 min 可縮短至90 min ， 而對產品的純度和收率影響不大。

3.3 重氮化反應溫度的影響

重氮化是放熱反應，且重氮鹽對熱不穩定，因此要在冷卻的情況下進行，一般將反應溫度規定在0 ～ 5 ℃之間。溫度如果升高，則重氮鹽在水中起分解反應更為明顯。如下式:

試驗也表明，重氮化反應溫度過高，在料液表面上有油珠出現。這種情況一般要減產5 %以上，且純度降低23 %左右。

4. 氯化重氮苯還原反應條件的研究

在重氮鹽未反應到終點之前就應事先配好還原液，重氮化反應剛一結束，若檢查終點已到立即進行還原反應。試驗采用價格低廉的亞硫酸氫銨和硫酸氫銨作還原劑，降低了生產成本。還原反應中，所配制的還原液的pH 值是至關重要，應控制在6 .2 —6 .7 之間。控制還原反應溫度。其最佳的還原溫度在80 ～ 85 ℃之間， 時間約為60 ～ 70 min 。在重氮液還原反應之后，必須加少量鋅粉或鐵粉，把反應物中可能存在的微量苯的硝基化合物進行還原，以消除苯肼產品中的雜色，提高產品的純度。

5. 酸析反應條件研究

重氮鹽經過還原反應后生成的重氮苯二磺酸鈉鹽與水起反應生成苯肼磺酸鈉， 再與鹽酸反應生成苯肼鹽酸鹽。鹽酸加完后， 繼續升溫保持在80 ～ 85 ℃之間攪拌反應60 min ，降溫后即有苯肼鹽酸鹽析出，經抽濾或甩干，即可得產品鹽酸苯肼。

通過對鹽酸苯肼合成實驗中各重要影響因素的研究，尋找出各階段反應的最佳條件，得出的產品純度為85 .90 %，收率為89 .35 %。且縮短了重氮化反應時間，不僅使操作時間變短， 減少了副反應發生的可能性，從而保證了重氮液質量， 提高了產品收率。同時采用價格低廉的亞硫酸氫銨和碳酸氫銨作還原劑， 進一步降低了生產成本，取得較好的經濟效益。

藥動學^【2】

鹽酸苯肼是用于合成染料、藥品的中間化學原料，屬中等毒類，可經呼吸道、胃腸道、皮膚吸收， 大鼠經口LD50為188 mg/kg ，人口服中毒劑量約0.2g 。鹽酸苯肼進入體內以后主要通過苯肼發揮作用，苯肼是一種氧化劑，可使紅細胞內血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，分子重排變為高鐵血色原，進一步成為不可逆血色原。隨著帶3 蛋白與高鐵血色原的牢固結合及這種相互作用在膜上的“傳播”，最終導致膜上赫恩滋小體(Heinz) 的形成，由于此時膜缺乏柔性，變形性差，因此易在體內溶血。

中毒^【2】

苯肼急性中毒后主要損害造血系統及中樞神經系統，輕度中毒者有頭暈頭痛、無力、面色蒼白、食欲不振或腹痛腹瀉等癥狀；中毒較重時有劇烈頭痛、耳鳴、眩暈、氣急，呼吸困難、抽搐、震顫甚至共濟失調、意識不清；重癥者可出現發紺、黃疸和白細胞減少，并可發生溶血性貧血、高膽紅素血癥、中毒性肝病和腎臟損害。

臨床診斷依據病史、臨床表現及發病的特點，診斷多無困難。但苯肼中毒臨床少見，對其臨床特點及治療多缺乏了解。苯肼急性中毒除了可用清水、淡醋酸或乙醇清洗局部、吸氧等一般治療之外，可用糖皮質激素、1%美蘭、20%硫代硫酸鈉、維生素C 等特異性治療，臨床恢復時間約需2～3 周。

參考文獻

[1]章茹， 吳銀枝， 鄭典模，鹽酸苯肼的合成，南昌大學學報(理科版)，2002.12，第395頁

[2] 戴凌云，吳德軍，鹽酸苯肼中毒4 例，中華急診醫學雜志， 2003.05，第347頁