596-51-0格隆溴銨的制備方法及藥理作用

背景^[1][2]

格隆溴銨( glycopyrrolate) 為季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)的作用，還具有比阿托品更強(qiáng)的抗唾液分泌作用， 但沒有中樞性抗膽堿活性，口服后能迅速制酸、解痙、止痛。目前在國內(nèi)上市的制劑為片劑， 商品名胃長寧。本品為 M 受體拮抗劑，臨床用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥。

結(jié)構(gòu)

制備^[3][4][5]

格隆溴銨以 α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯為原料，在強(qiáng)堿性條件下與 N-甲基吡咯烷-3-醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)， 再與溴甲烷發(fā)生季銨化反應(yīng)制得。α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯的制備主要有3 種方法:

( 1) 苯乙酮酸甲酯與環(huán)戊二烯基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，然后經(jīng)催化氫化制得。環(huán)戊二烯不穩(wěn)定，常以二聚體狀態(tài)存在，需高溫裂解制得單體后參與反應(yīng);

( 2) 苯乙酮酸甲酯與環(huán)戊基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)直接制得;

( 3) 以苯乙酮酸為原料，與環(huán)戊基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，再在對甲苯磺酸催化下與甲醇成酯制得。

藥理作用^[6][7]

格隆溴銨對慢性阻塞性肺病患者免疫水平的影響

研究發(fā)現(xiàn)格隆溴銨能夠顯著改善患者肺功能。格隆溴銨屬于季銨類結(jié)構(gòu)，是一種長效季銨類毒蕈堿受體( M 受體) 拮抗劑。藥理學(xué)表明經(jīng)口攝入5 min內(nèi)達(dá)到濃度峰 值， 絕對生物利用度達(dá)到45%。對于COPD患者，治療后1周內(nèi)格隆溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。文獻(xiàn)報(bào)道，M 受體阻斷劑可能具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，特別是對于CD₄⁺ T細(xì)胞作用較為明顯，這種現(xiàn)象可能與T細(xì)胞亞群M 受體表達(dá)異常引起 G 偶聯(lián)蛋白受體介導(dǎo)的信號通路改變有關(guān)。COPD 患者各個(gè)T細(xì)胞亞型可能表達(dá)不同亞型的M受體， CD₄⁺以表達(dá)抑制細(xì)胞增生的 M 受體信號系統(tǒng)為主， CD₈⁺以表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增生的 M 受體信號系統(tǒng)為主，在疾病狀態(tài)下，CD₄ ⁺增生遭到抑制，而 CD₈⁺ 擴(kuò)增得到促進(jìn)。格隆溴銨對CD₄⁺ 的抑制作用明顯強(qiáng)于 CD₈⁺ ，因此在治療后期，CD₄⁺數(shù)量明顯增加，同時(shí)減少CD₈⁺ 細(xì)胞數(shù)量。

測定 ^[6]

鑒別:

（1）取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于格隆溴銨10mg），加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含格隆溴銨0.5mg的溶液，濾過，取濾液適量，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在258nm與264nm的波長處有最大吸收，在255nm與262nm的波長處有最小吸收。

（2）在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

檢查: 含量均勻度 取本品1片，置25ml（0.5mg規(guī)格）或50ml（1m規(guī)格）量瓶中，加水適量振搖使格隆溴銨溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾 液照含量測定項(xiàng)下的方法測定含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄Ⅹ E）。 溶出度取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第一法），以水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另精密稱取格隆溴銨對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含1μg（0.5mg規(guī)格）或2μg（1mg規(guī)格）的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，照含量測定項(xiàng)下方法，依法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。 其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）

含量測定: 照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以戊烷磺酸鈉溶液（取戊烷磺酸鈉0.2g與無水硫酸鈉1.0g溶于615ml水中，加0.5mol/L硫酸3.0ml）-乙腈- 甲醇（615:235:150）為流動(dòng)相；檢測波長222mm。理論板數(shù)按格隆溴銨峰計(jì)算不低于2000，格隆溴銨峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。 測定法 取本品ZO片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于格隆溴銨2mg），置100ml量瓶中，加水適量，振搖使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取格隆溴銨對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1mI中含20μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

參考文獻(xiàn)

［1］ WALKER F B， KAISER D L， KOWAL M B． Prolonged effects of inhaled glycopyrrolate in asthma［J］．Chest，1987，91( 1) : 49－51．

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［4］ WAUGH T D， COLO B． Production of carbinols employing cyclopentadinyl or lower alkyl substituted cyclopentdineyl grignard reagents and hydrogenation:US，3381017［P］．1968－04－30．

［5］ JI F，WU W，DAI X，et al． Synthesis and pharmacological effects of new ， N-substituted soft anticholinergics based on glycopyrrolate［J］． Journal of Pharmacy and Pharmacology，2005，57: 1427－1435.

［6］ 郭海英，周新．新抗膽堿能藥物格隆溴銨［J］．上海醫(yī)藥，2013，(15) : 10－12．

［7］ 沈亮亮． 格隆溴銨經(jīng) JNK /NF-κB 信號通路抑制香煙誘導(dǎo)的肺部炎癥機(jī)制［D］．揚(yáng)州大學(xué)，2013．