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比沙可啶( Bisacodyl)化學名為4,4,-(2’一吡啶亞甲基)一二苯酚二乙酸酯,又名便塞停，是緩瀉劑,作用機制為刺激腸粘膜的感覺神經末梢,引起結腸反射性地蠕動增強而導致排便。臨床用于緩解便秘和促進腸道排空。
比沙可啶可通過刺激黏膜下神經叢來誘發(fā)蠕動波而發(fā)揮致瀉作用。直接向腔內灌注等滲鹽水或番瀉葉水劑，均不能引起蠕動波產生，但在比沙可啶誘發(fā)的腸蠕動波將近中斷時再加入上述物質，蠕動波再次出現(xiàn)，表明比沙可啶可改變結腸黏膜下神經叢的沖動閾值，引起非刺激性物質誘發(fā)結腸蠕動性反應。在離體人結腸平滑肌條的實驗中，抗膽堿藥阿托品、H1受體拮抗劑鹽酸苯海拉明或河豚毒素均不能阻斷由比沙可啶介導的尖峰波，預先給維拉帕米，可抑制尖峰波的發(fā)生，維拉帕米為鈣離子通道阻斷劑，能阻斷鈣離子流進入肌肉層，證明比沙可啶對人結腸平滑肌有直接刺激作用。比沙可啶對人結腸有刺激性和阻斷性兩種作用，刺激性作用需要完整的黏膜，阻斷性作用發(fā)生在BHPM高濃度的狀態(tài)下。比沙可啶可阻斷由乙酰膽堿和組胺誘發(fā)的結腸收縮反應，外源性3、5環(huán)磷酰胺可阻斷Bisacodyl所誘發(fā)的收縮，表明比沙可啶的致瀉作用可能是由于循環(huán)中3，5磷酸腺苷水平下調所致，且比沙可啶可降低收縮組織對其他致收縮物比如乙酰膽堿和組胺的敏感性。在比沙可啶大鼠造模的研究中表明短期(3d)給比沙可啶可通過阻止Na－K+-ATPase減少活性鈉的吸收，且使cAMP含量增加，cGMP減少，這一改變可能與比沙可啶刺激液體分泌有關。長期(1個月)給予比沙可啶對cAMP無影響，這說明比沙可啶短期和長期給藥的致瀉機制可能不同。比沙可啶促進液體分泌作用可被消炎痛(吲哚美辛)抑制，說明比沙可啶可促進PGE的釋放而發(fā)揮致瀉作用，有研究表明比沙可啶是通過減少水通道蛋白3的表達來誘導PGE2起作用。
便塞停為接觸性緩瀉劑,可口服或直腸給藥。在接觸大腸粘膜或粘膜下神經叢時,便塞停刺激神經末梢,興奮副交感神經,引起正常的反射性蠕動增強而導致排便。 另外,便塞停也可作用于腸粘膜,減少水分和離子的吸收,增加直腸水份和離子的積聚,軟化大便,從而進一步提高通便的效果。
口服便塞停被腸道和細菌的酶迅速轉換成有活性的去乙酰基代謝物而起作用,一般約6h(就寢期間約8一12h)產生效果,直腸給藥(栓劑)約15min至lh產生效果。口服便塞停在治療劑量下不被吸收或極少被吸收,在肝臟可與葡萄糖醛酸結合,經尿排出,約3% 10h后經膽汁排出,其余未吸收的藥物以原型從糞便排出。
1.2-吡啶-羥基-甲磺酸(Ⅲ) 將350ml苯加入反應瓶中,加熱蒸出10ml(脫水)后,加入四乙酸鉛82.5g(0.24mol),停止回流后,滴加2-吡啶甲醇(自制)21.8g(0.20mol),滴完后繼續(xù)加熱回流1小時,冷卻至25℃ ,過濾,濾液用10%碳酸鉀中和,過濾,分出苯層,用水洗一次,干燥;合并水層,用氯仿提取(150ml× 2),干燥;分別蒸餾,回收溶劑,殘留物合并,加水60ml、氯仿60ml,攪拌,冰水冷卻下通入二氧化硫氣體,生成白色沉淀,過濾,用水和氯仿依次洗滌,干燥得淺黃色加成物(Ⅲ)28.6g。2.4,4′-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷(Ⅳ) 將Ⅲ(26.5g,0.14mol)、苯酚(39.7g,0.42mol)加入反應瓶,攪拌下于20℃左右緩緩加入硫酸,加完后,于60℃反應3小時,加入150ml甲醇溶解,滴加碳酸鈉溶液中和至pH 7,加水1000ml,析出固體,濾出,用甲醇精制得白色結晶(Ⅳ)30.5g,收率78.6%。 3.比沙可啶(Ⅰ) 將Ⅳ (27.7g, 0.1mol)、無水乙酸鈉(27.7g,0.34mol)和乙酸酐(110ml,1.25mol)加入反應瓶中,攪拌,加熱至100℃ ,保溫反應3小時,將反應液倒入800ml蒸餾水中,冷卻析出結晶,濾出,用150ml 95%乙醇重結晶,得到白色結晶(Ⅰ)28.1g,收率77.8%。
圖1為比沙可啶的合成路線
1.急性便秘 Bisacodyl 可用于急性便秘，睡前或早晨空腹服用。Bisacodyl 亦可用于慢性便秘、慢性疾病需長期臥床或老年人便秘的治療。Bisacodyl 可聯(lián)合其他藥物治療便秘，如與促胃腸動力劑如莫沙比利聯(lián)用治療慢性功能性便秘效果顯著，聯(lián)合聚乙二醇 4000 可改善帕金森病患者的便秘相關癥狀、提高其生活質量。
2.人結腸測壓中的應用 將Bisacodyl0．2mg/kg溶于5ml0．9%NaCl中，經測壓通道注入橫結腸，正常兒童即可誘發(fā)出與生理狀態(tài)下的相似的HAPCs，且該運動在排便前增加。大量研究表明部分慢性便秘患者對Bisacodyl缺乏反應或由Bisacodyl誘發(fā)的結腸推進性運動減少及排便前的HAPCs減少，這一發(fā)現(xiàn)被認為是揭示了慢性便秘的最主要的病理生理變化，且一直沿用至今。Bisacodyl速釋片在結腸定位釋放，藥片崩解時間＜1min，確保局部高濃度快速起效，可避免繼發(fā)性腹瀉作用，但尚未應用于臨床。因此Bisacodyl在結腸定位釋放的新劑型需進一步研發(fā)，有望在人結腸測壓中有更好的應用，高效發(fā)揮其致瀉作用，減少副作用，且可通過觀察結腸動力，實時加入Bisacodyl幫助患者建立良好的排便習慣。
3.手術前后、放射檢查前、腸鏡檢查前的腸道清潔 清潔腸道是結腸鏡檢查、腸道手術前、腹部放射檢查前的重要準備工作，腸道清潔的程度對結腸鏡檢查、手術的成功率及放射檢查的準確判斷有直接的影響。目前常用方法如口服電解質液等需大量飲水，使得很多年老體弱或有心腎疾病但又有必要做鏡檢或經腸道手術的患者無法耐受，甚至導致患者基礎疾病加重，而口服甘露醇在鏡下電灼時易引起腸內爆炸，因此在這些情況下口服Bisacodyl聯(lián)合電解質液是不錯的選擇。有研究表明，2L的PEG-CS聯(lián)合Bisacodyl與單用4LPEG-CS相比，在慢性便秘、炎癥性腸病患者中雖然其清潔程度無差別，但前者能更好地使結腸黏膜可視化，且使患者有更好的耐受性和依從性。有Meta分析表明前者副作用如惡心、嘔吐、腹脹等更少，但腹痛無差別。
4.治療腫瘤 Bisacodyl是唯一以強有力和具體的方式抑制靜止狀態(tài)膠質母細胞瘤干細胞樣細胞的生存，因此Bisacodyl可能是一種潛在的新型抗腫瘤制劑，可聯(lián)合經典化療物治療腫瘤。
5.其他 比沙可啶還可用于放射造影、腹腔手術或其他全身麻醉手術前腸胃道的排空,也可用于孕婦及產后便秘、排除腸道毒物或服用驅蟲藥后排出蟲體和藥物等方面。
服用該藥有腹瀉和腹痛的危險,尤其是功能性結腸病的患者更易發(fā)生。偶見瀉下癥、低血鉀。另外應注意發(fā)生無臨床癥狀性尿色異常。
1.口服本品偶致胃痙攣,排便后可自行消失。栓劑偶可引起直腸灼燒感。
2.為避免對胃的刺激,服用腸溶片時,不應嚼碎。腸溶片破碎或表面包衣?lián)p壞,不應服用。
3.慢性便秘不宜長期應用,除確實需要外,便塞停連續(xù)使用不宜超過7天。
4.腹痛、惡心、嘔吐及患有闌尾炎、胃腸炎、直腸出血、腸梗阻等急腹癥時不宜應用便塞停。
1.比沙可啶與胺碘酮、溴芐胺、丙吡胺、奎尼丁類及索他洛爾等抗心律失常藥合用,可致低血鉀,誘發(fā)尖端扭轉,應改用非刺激性瀉藥;
2.與阿司匹林、芐普地爾、舒托必利、特非那丁、長春胺合用也可增加低血鉀的危險;
3.與洋地黃類藥物合用不但可誘發(fā)低血鉀還誘發(fā)洋地黃類藥的毒性作用。
4.服藥前后lh內不得服用牛奶或抗酸劑,避免便塞停片劑包衣溶解太快增加胃、腸刺激。
5.與H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁同用,可能增加胃、腸道刺激。
6.與抗高血壓藥、利尿劑同用,應注意避免導致血鉀水平過低。
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