6066-82-6/N-羥基丁二酰亞胺的制備和精制方法

背景及概述^[1-2]

N-羥基丁二酰亞胺為白色結晶體，其對潮濕敏感，溶于水，易溶于丙酮、醇和乙酸乙酯；微溶于氯代烴、醚、甲苯和苯。產品易結塊，熔點為99-100℃。用于合成氨基酸保護劑、半合成卡那霉素及醫藥中間體。

N-羥基丁二酰亞胺是一類極為重要的精細化學品和化工原料，由于結構中含有活潑的氮羥基，可與抗原、抗體、酶及其核酸的氨基、羧基、或糖基共價結合，結合后又不影響它們的活性，故可常用作合成肽、抗生素、氨基酸、蛋白質等的前體及親和色譜、腫瘤的診斷顯像和治療。

N-羥基丁二酰亞胺制備活性酯，在肽偶聯時可以抑制其外消旋光作用的發生，在醫藥生產方面有著非常廣泛的用途。如用于生物醫學材料(如人造血管)；在放射性藥物在99Tcm標記中的應用，因為其較短的半衰期、良好的物理性質、價廉易得而成為目前核醫學檢查中最常用、前景最為廣闊的放射性核素之一；合成丁胺卡那霉素，合成反相色譜的柱前衍生試劑，合成膠聯劑等諸多領域。

精制方法^[1]

N-羥基丁二酰亞胺的精制方法如下：

(1)在2L燒杯里加入100g不合格的N-羥基丁二酰亞胺原料及1200g乙酸乙酯，65℃水浴加熱至溶解大部分(底層會有少量淡黃色不溶物)。保溫攪拌10分鐘，溶液均勻后，趁熱使用單層濾紙過濾。將濾液分批于40℃/-0.1MPa條件下旋蒸至干。

(2)將所得物料約90g于65℃水浴加熱下溶于135g乙醇中。加入0.5g活性炭，保溫攪拌10分鐘，溶液均勻后，趁熱使用單層濾紙過濾。然后，將濾液分批于40℃/-0.1MPa條件下旋蒸至干。將物料轉移入墊有兩層濾紙的布氏漏斗中，并抽濾45分鐘至漏斗口無液滴滴出。最后，將所得產品轉移入搪瓷托盤中，于80℃干燥4小時至恒重。

(3)精制后N-羥基丁二酰亞胺中含銨鹽量為0.02％。

制備^[2]

先將160克丁二酸和59.5克氫氧化鈉反應生成丁二酸鈉鹽。

四口圓底燒瓶中安裝上機械攪拌、帶有分水器的球形冷凝管和溫度計，再加入400mL甲苯。在油浴中(溫度140℃)加熱回流脫水，直到沒有水脫出為止。冷卻反應體系到室溫，繼續加丁二酸鈉鹽、硫酸羥胺144g、硼酸4.5g，繼續加熱回流脫水，到反應基本不脫水。冷卻反應體系，轉移出甲苯，加無水乙醇400ml回流萃取產品20-30分鐘，冷卻反應體系并抽濾除去副產物硫酸鈉，濾餅用無水乙醇浸潤洗滌三次。

將上述得到母液進行常壓濃縮，蒸餾速度變小或很小時改減壓蒸餾，盡量除去乙醇。然后加(殘留量的)4倍量乙酸乙酯(500ml)，回流提取30min。靜止降溫至55℃，轉移出乙酯，再加200ml乙酯重復萃取一次，合并萃取液進行蒸餾至液體為180ml左右，停止蒸餾在攪拌條件下冷卻，得到白色固體物，抽濾、烘干(50℃)、稱重，固體重量為132g左右，收率85％，液相色譜檢測含量99.36％，熔點95-97℃。

參考文獻

[1][中國發明]CN201811071334.2一種N-羥基丁二酰亞胺的精制方法

[2][中國發明]CN201810237272.1一種N-羥基丁二酰亞胺制備方法