60779-49-9 / 5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物的制備

背景及概述^[1][2]

近年來，乳清酸及其衍生物已經成為國內外生物醫藥界研究的熱點。乳清酸及其衍生物在醫藥領域的用途相當廣泛，例如其對脂肪肝、黃疸性肝病和急慢性肝炎均有較好的療效。5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物也可以由6?甲基脲嘧啶的硝化反應和后續的5?硝基?6?甲基脲嘧啶的氧化反應制備，這是目前大規模生產硝基乳清酸的工業方法。這一工業方法由于硝酸與6?甲基脲嘧啶先硝化成5?硝基?6?甲基脲嘧啶，再緩慢升溫至110℃5?硝基?6?甲基脲嘧啶進行氧化反應，反應過程中放出大量的熱量，如果不能很好地控制溫度，反應體系會有劇烈爆炸的危險。為用于預防血栓形成和栓塞性事件(embolicevents)的藥物，為用于預防中風的藥物。

國內外已經開發出以乳清酸為基礎的系列化藥物，如硝基乳清酸、氨基乳清酸等。5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物具有非對稱的空間結構和多種配位官能團，能夠和不同的金屬離子形成豐富多樣的配位化合物。

應用^[1]

在日本5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物主要用于復合維生素的非處方藥物的成分和清涼飲料的添加劑；在西歐，它不僅是醫藥維生素的組成，而且廣泛應用于化妝品中，作為營養型化妝品基質，可以被皮膚細胞吸收，促進細胞的新陳代謝，抑制皮膚衰老；在美國人們對5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物的研究較多。

5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物為合成雙嘧達莫的關鍵中間體，雙嘧達莫為合成Persantin和Aggrenox的前體。現有技術中已知幾種制備5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物的方法：

5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物可以由乳清酸的硝化反應制備，初期的報道顯示這一反應收率較低,雖然勃林格殷格翰公司羅爾夫等（CN101812023）對這一反應進行了優化，將反應收率提高到了90%，但是由于原料成本較高，目前這一方法并未在工業上大規模使用。F.G.Fshcher等（Ann.572,1951,217）報道了由4?甲基?2?硫脲嘧啶作為起始原料制備硝基乳清酸鉀鹽，收率約為50?55%。

制備^[2]

保持冷卻至50℃以下，將420ml(7.68mol)濃硫酸(H2SO4，大約98％)加至169ml(2.56mol)65％的硝酸(HNO3)中。然后分批加入200g乳清酸(1.28mol；純度99.64％)。將該反應混合物在攪拌下加熱至50-55℃并保持3小時。

硝化反應完成后，將反應混合物冷卻至環境溫度(約10-15℃)，然后保持冷卻至30℃以下，將其傾倒至800ml水中。當將得到的混合物冷卻至約0-10℃時，緩慢攪拌。濾出沉淀的產物，并用少量的冷水洗滌，然后在約50-60℃干燥得到5-硝基乳清酸。

稱取KOH、5-硝基乳清酸(0.402g，2.0mmol)、1,10-鄰菲羅啉(0.360g，2.0mmol)置于圓底燒瓶中，加蒸餾水20mL和DMF1.0mL，室溫攪拌10min形成混合物懸濁液，然后轉移到不銹鋼反應釜中100oC反應24h，自然冷卻至室溫，過濾分離，得塊狀晶體5-硝基乳清酸鉀鹽單水合物。

主要參考資料

[1]孫慶發，(2017). 一種引入催化劑優化合成雙嘧達莫的新工藝. CN 106946887 A.

[2] 王倩玉，(2015). 潘生丁的合成及其工藝優化. (Doctoral dissertation, 青島科技大學).

[3] 張靜靜，程采，師唯. (2009). 以5-硝基乳清酸為配體的銅和鎳配合物的合成、光譜與晶體結構.