609-15-4 / 2-氯乙酰乙酸乙酯的制備及應用

背景及概述^[1][2]

2-氯乙酰乙酸乙酯是合成藥物非布索坦的重要中間體。非布索坦是由日本帝人公司開發的新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過高癥。目前國內外合成2-氯乙酰乙酸乙酯的工藝路線主要有兩條，分別如下：

1）氯氣法：以氯氣為氯化劑進行氯化，該路線由于氯氣分子太活潑，在乙酰乙酸乙酯的2-位和4-位均能進行氯化，且轉化率均等，故得到的是2-氯乙酰乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合物，2-氯乙酰乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯的沸點相差很少(在減壓條件下約為 2-3℃)，分離困難，在工業生產中無實際利用價值。

2）磺酰氯法：以磺酰氯為氯化劑進行氯化，由于磺酰氯的活性較低，且只能利用一個氯原子，故該方案基本沒有4-位的副產物產生，但是其也有本身固有的缺點十分明顯，那就是磺酰氯的原子經濟性較差，在生成產物的同時，會副產等當量的氯化氫和二氧化硫，傳統的工藝是用大量的水或者無機堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉等中和洗滌2-氯乙酰乙酸乙酯中溶解的氯 化氫和二氧化硫，造成了一部分產物溶解在水中，收率較低(<90％)，成本偏高，同時產生大量高COD的酸性廢水，環境污染較大。

制備^[1][2][3]

方法1：一種2-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法，更確切的說是一種綠色經濟的合成和分離2-氯乙酰乙酸乙酯和副產的氯化氫和二氧化硫的方法，克服已有技 術普遍存在的2-氯乙酰乙酸乙酯收率低、廢水量大、高COD廢酸無法處理等問題。技術方案是以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經過磺酰氯氯化、雙氧水氧化脫酸、鹽酸蒸餾、精餾四步得到2-氯乙酰乙酸乙酯，在氧化脫酸步驟中通過雙氧水氧化副產物二氧化硫，將二氧化硫氧化生成稀硫酸，通過蒸餾出鹽酸，實現二氧化硫和氯化氫的分離，再通過精餾得到2-氯乙酰乙酸乙酯。具體步驟如下：

1) 氯化：反應釜中加入乙酰乙酸乙酯，常溫下向乙酰乙酸乙酯中滴加磺酰氯2小時，滴加過程中保持釜內溫度為80-100℃、真空度-0.3-0.35MPa，滴加完畢后將反應釜在80-100℃ 保溫2小時；

2) 氧化脫酸：氯化過程中產生的氯化氫和二氧化硫氣體被真空引入氧化脫酸塔中，開啟氧化脫酸塔噴淋，用雙氧水氧化生成的二氧化硫。

3)鹽酸蒸餾：步驟保溫完畢后，在蒸餾出鹽酸；

4)精餾：對粗產品精餾得到氯乙酰乙酸乙酯。

方法2：一種有機中間體2-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法，其特征是：是以乙酰乙酸乙酯、氯化亞砜為原料，在溶劑存在的條件下進行縮合反應，所述乙酰乙酸乙酯、氯化亞砜為原料，在溶劑存在的條件下進行縮合反應，所述乙酰乙酸乙酯、氯化亞砜和溶劑的用量比例按質量計為1:1.37~2.75:2.31~4.62，縮合反應的溫度為75～95℃，反應時間為5.5-9h，停止反應，常壓下蒸出大部分的溶劑和未反應氯化亞砜，將剩余的有機相進行減壓蒸餾，收集107-108℃/1.87kPa的餾分，即得2-氯乙酰乙酸乙酯產品。所述溶劑為正庚烷或二氯乙烷或甲苯。與現有技術相比具有以下優點：分離提純過程簡單，反應時間短，產品收率達到93%以上，產品純度較高，能耗少，環境污染小，成本低，是實現工業化生產的較理想的工藝。

方法3：一種2-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法，先向反應器中加入原料乙酰乙酸乙 酯，然后降溫至-5～10℃后滴加磺酰氯，滴加完畢后混合物緩慢升溫至20～25℃ 反應4h，反應結束后緩慢減壓抽真空，除掉反應器內殘留的酸性氣體，該酸 性氣體用液堿吸收，氣體排凈后將剩余物減壓蒸餾，即得2-氯乙酰乙酸乙酯。所述乙酰乙酸乙酯與磺酰氯的投料摩爾比為1:1-1.1。沒有使用反應溶劑，大幅降低了生產成本， 采用液堿吸收反應產生的酸性氣體，從而最大限度地降低了三廢的生成，符 合綠色化學的理念；并且反應條件溫和，降低能耗，產品純度和收率均較高， 適合工業化大規模生產。

應用^[4][5]

2-氯乙酰乙酸乙酯是醫藥中間體，用于合成其他化合物，其應用舉例如下：

1. 制備2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一種類白色粉末，主要用于合成抗腫瘤藥物中5-噻唑酰胺類化合物或其藥物可接受的立體異構體。2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子結構由于具有雙芳香平面的芳環結構，具有抗HIV-1的基本藥效團結構骨架，與HIV-1逆轉錄酶（RT）的底物結合部位的結合口袋相互匹配，有望用于HIV-1RT抑制劑設計。技術方案包括以下步驟：

1）以乙醇為溶劑配置質量濃度為10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸鈉，其中碳酸鈉與步驟2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比為0.01～0.1；

2）升溫至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，滴完升溫至60～70℃保溫5～5.5h；

3)蒸餾除去部分溶劑后冷卻至室溫過濾；

4）將濾液加入水中，用液堿調PH為9～10后攪拌；

5）然后經過濾、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。

2. 合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一種淡黃色至白色晶體，熔點27-28oC，主要用于合成頭孢托侖酯。具體技術方案是：將2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨混合后，在100-180oC反應2-6小時，反應完成后加水溶解生成的氯化銨，然后過濾得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；所述2-氯乙酰乙酸乙酯與硫氰酸銨的摩爾比為1:1.01~1:1.5。上述方案合成得到的是淡黃色的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，如需得到白色的產品，可以將該淡黃色的產品進行減壓蒸餾即可。

主要參考資料

[1] CN201410593416.9.一種2-氯乙酰乙酸乙酯的制備

[2] CN201410111688.0.一種有機中間體2-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法

[3] CN201510438330.3.一種2-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法

[4] CN201310685798.3.一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法

[5] CN201410006251.0.一種一步合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法