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亞甲蘭(methylene blue,MB)系還原劑，易溶于水，易穿過細胞膜，相對無毒副作用，是已被批準的臨床用藥。從19世紀引進生物學界開始，亞甲蘭一直被廣泛使用：亞甲蘭作為染料用于神經解剖學和細菌學；在生物化學研究中，亞甲蘭充當氧化還原作用的指示劑。作為解毒劑，亞甲蘭用于治療亞硝酸鹽等中毒引起的高鐵血紅蛋白血癥；同時，亞甲蘭亦用于治療氰化物中毒和異環磷酰胺誘導性腦病。
體內濃度不同的亞甲蘭對血紅蛋白呈現兩種不同的作用。低濃度時, 亞甲蘭被還原后將氫離子傳遞給帶三價鐵的高鐵血紅蛋白, 使其還原為帶二價鐵的正常血紅蛋白, 因此可對抗因高鐵血紅蛋白形成而導致的中毒( 如亞硝酸鹽中毒等) 。高濃度時, 亞甲蘭將正常血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白, 由于高鐵血紅蛋白易與CN-結合形成氰化高鐵血紅蛋白, 但數分鐘后兩者又離解, 故僅能暫時性抑制氰化物對組織的毒性。劉蓉對臨床普魯卡因靜脈復合麻醉所致高鐵血紅蛋白血癥的10 例患者, 使用小劑量亞甲蘭治療, 療效滿意。施宗驅等用亞甲蘭5～20 mg / kg、硫代硫酸鈉12. 5～25 g靜脈注射救治重度氰化鈉中毒患者4 例, 均痊愈出院, 其中2 例隨訪3 年未見明顯后遺癥。
黃映善將261 例硬膜外麻醉效果優的手術患者隨機分組,縫皮下時各組分別將鹽酸嗎啡、亞甲蘭注入硬膜外腔, 結果兩者鎮痛效果無差異( P > 0. 05 ) , 而嗎啡組不良反應發生率顯著高于亞甲蘭組; 亞甲蘭硬膜外注射前后血流動力學及呼吸參數不改變, 表明其不抑制心血管功能和呼吸功能, 且鎮痛效果與嗎啡相仿( P > 0. 05) , 說明它具有很強的鎮痛作用。亞甲蘭用于神經阻滯, 可長期緩解或永久性消除疼痛, 特別是難治性的神經痛。多數學者認為, 亞甲蘭是一種鳥苷酸環化酶抑制劑, 可通過影響脊髓內的一氧化氮/ 環鳥核糖單磷酸鹽系統(NO - cGMP) 的興奮性而起阻斷痛覺傳導的作用, 而非通過損害神經髓質來實現該作用。還有學者認為亞甲蘭為受氫體, 受氫后使無髓鞘神經纖維著色, 從而阻止了感覺神經的傳導, 加之其參與糖代謝, 能促進丙酮的繼續氧化而改善神經阻滯, 達到止痛目的。張繼兵等采用亞甲蘭復合劑股動脈注射治療坐骨神經痛94 例, 共治愈74 例, 顯效14 例, 好轉4 例, 總有效率達到了97. 9% , 療效滿意。陳旭清等應用1%亞甲蘭治療神經痛患者39 例, 其中36 例患者于注藥后6 ～10 d 疼痛完全消失。亞甲蘭與麻醉劑配伍用于肛腸手術、鎮痛及肛裂, 其止痛機理可能是: 它具有親神經性而直接阻礙神經纖維的電傳導; 通過參與糖代謝而促進丙酮酸的繼續氧化, 改變神經末梢內外的酸堿平衡和膜電位, 從而影響其興奮性和神經沖動的傳導性。丁文賢等自1990 年以來將小劑量、低濃度的復合亞甲蘭溶液用于痔瘺及肛裂等的術后止痛, 共計1 752 例患者, 總有效率達98. 7% , 效果滿意。
亞甲蘭在光化學效應的作用下對血液中的細菌有滅活作用,可使血液中的大腸桿菌下降5 個對數級以上, 滅活效果從大到小依次為大腸埃希菌、綠膿假單胞桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。由于亞甲蘭具有陽離子性質, 易與帶負電荷的微生物表面脂蛋白和核酸結合, 經一定強度的可見光照射, 受到激發產生羥自由基和單態氧, 從而達到殺菌作用。亞甲蘭結合可見光照射可以滅活大部分脂質胞膜的RNA 和DNA 病毒。亞甲蘭光化學法已作為血漿病毒的常規滅活方法。亞甲蘭滅活病毒的原理是其與病毒核酸的鳥嘌呤結合, 在可見光的作用下使病毒核酸斷裂而阻止其復制。此外, 在有氧條件下其還可產生氧自由基, 對脂質胞膜病毒的膜蛋白和核酸雙鏈也有破壞作用, 試驗結果證實, 亞甲蘭光化學法對人巨細胞病毒( HCMV) 的滅活是有效的, 而且病毒滅活效果隨著時間的延長而更加明顯。鄭連山用亞甲蘭肌內注射治療帶狀皰疹34 例, 結果1 次治愈者26 例, 2 d 后復診2 次注射者8 例, 且8 例患者于2 d 后復診時均無疼痛感, 療效顯著。
亞甲蘭對多種腫瘤細胞具有細胞毒性。Lee 等發現亞甲蘭對人神經母細胞瘤細胞SK - N - MC 及人星型細胞瘤U - 373MG 呈現細胞毒性, 可用于人腦腫瘤細胞的治療。亞甲蘭對體外培養的人大腸癌細胞具有明顯的體外殺傷和抑制作用, 其作用機制為干擾癌細胞NAD(P)H 遞氫過程及氧化還原平衡, 引起癌細胞呼吸能量代謝障礙而抑制和殺傷癌細胞。亞甲蘭可用于治療血管瘤、兒童顏面血管瘤, 其主要的作用機制為 : 作用于瘤細胞S 期(DNA 合成期)、M 期( 有絲分裂期)、G0 期( 靜止期)& 由于瘤體細胞死亡而使血管內皮下物質暴露, 誘發血栓形成, 造成局部血管栓塞, 阻斷瘤體的營養供給, 加速瘤細胞死亡。這一雙重作用使亞甲蘭優于其他藥物。近年研究發現, 亞甲蘭對癌細胞有高度親和性并且能殺傷癌細胞, 其殺傷作用呈顯著的時間依賴性。Orth 等經食道鏡將亞甲蘭注射于不能手術的3 例食道癌瘤體內, 后用662 nm 波長氬激光照射, 取得了一定的治療效果。李世勝等應用介入治療中晚期肝癌91 例, 化療組45 例患者灌注絲裂霉素、氟尿嘧啶, 亞甲蘭組加用亞甲蘭80 mg, 結果發現亞甲蘭組癥狀改善明顯, 甲胎蛋白( AFP) 水平平均下降49. 5, 比化療組( 25. 7) 下降更多; 亞甲蘭組平均生存期為307 d, 比化療組( 204 d) 長。表明中晚期肝癌動脈灌注化療藥時加用亞甲蘭可取得更好效果。
亞甲蘭能有效地糾正感染性休克患者的血流動力學紊亂, 其理論依據是: 感染性休克患者體內細胞因子大量釋放, 刺激血管平滑肌細胞內誘導型NO 合成酶( INOS)激活產生大量NO 而導致嚴重低血壓, 甚至可引起心力衰竭和肺水腫, 并使得單純應用縮血管藥物的療效差, 甚至無效。亞甲蘭是一種氧化還原劑, 能抑制INOS、結構型NO 合成酶(CNOS)的表達, 降低NOS 的生成, 從而使NO 的合成減少, 活性降低; 它能直接滅活NO 的活性和抑制鳥苷酸環化酶, 降低cGMP, 使明顯擴張的血管收縮, 血壓進行性升高; 它能使心收縮力加強, 心輸出量增加, 改善心功能。黃明夏等將44 例小兒感染性休克患兒隨機分成兩組, 對照組按休克常規治療, 試驗組另外早期應用亞甲蘭治療。結果總治愈率試驗組達到90. 91% , 對照組只有59. 09% , 試驗組明顯較高, 且血液動力學指標改善也較對照組明顯。證明亞甲蘭能改善感染性休克患兒血液動力學方面的異常, 提高感染性休克的治愈率。
Steers 等在陰莖海綿體內注射亞甲蘭治療陰莖異常勃起并取得成功。此后陸續有相似報道均證實了亞甲蘭的確切療效。機理為亞甲蘭是可溶性鳥苷酸環化酶的抑制劑, 可抑制細胞內cGMP 升高及NO 在陰莖勃起中的作用, 使陰莖勃起消退, 而其自身可迅速經腎臟分泌至尿液中排出, 無明顯毒副作用。
[1] [中國發明] CN201410527248.3 亞甲蘭在治療早期百草枯急性中毒中的應用
[2] 陳斯琴,王英偉.亞甲蘭臨床應用進展[J].上海交通大學學報(醫學版),2008(02):206-208.