61337-88-0 / 米氮氰

【背景及概況】^[1][2]

米氮平是一種去甲腎上腺素NE能和特異性 5-羥色胺5-HT能抗抑郁藥 。1996年，該藥被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。2001 年獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。目前已經(jīng)獲得很多的研究證據(jù)提示米氮平能有效治療各種嚴(yán)重程度的抑郁障礙，并對(duì)伴有焦慮、激越以及睡眠障礙的抑郁障礙患者有顯著療效和較好的安全性。米氮平的主要藥理作用是拮抗中樞突觸前 α2腎上腺素能自身受體及異體受體，以及特異性阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體。通過阻斷 α2腎上腺素能自身受體和異體受體，可以增加 NE 和5-HT 的釋放及神經(jīng)傳遞，因此，米氮平對(duì)抑郁障礙患者的情感癥狀和軀體癥狀有治療效果。突觸間隙釋放增加的 NE 通過激活位于 5-HT 能神經(jīng)元胞體上的 α1受體，能直接增強(qiáng) 5-HT 能神經(jīng)元的放電率，使藥物可以快速起效。米氮平特異地阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體，故較少發(fā)生與 5-HT 相關(guān)的不良反應(yīng)，如焦慮、失眠、惡心、嘔吐、頭疼和性功能障礙。另外，米氮平還能減少快速眼動(dòng)（REM）睡眠，延長(zhǎng)REM睡眠潛伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平適用于各種抑郁障礙的急性期及維持期治療，特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮激越的抑郁障礙患者。目前檢測(cè)到的米氮平雜質(zhì)主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平雜質(zhì)K等，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對(duì)藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)雜質(zhì)分析進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對(duì)研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。

【結(jié)構(gòu)】^[2]

米氮氰，中文別名1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪、米氮平腈雜質(zhì)，CAS號(hào)61337-88-0，分子式C17H18N4，分子量278.352000，logP為2.44928，PSA為43.16000，白色固體，密度1.161g/cm3，熔點(diǎn)113-115ºC，沸點(diǎn)478.753ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)243.341ºC，折射率1.602。

【合成】^{[3] [4]}

米氮氰的合成方法主要有以下幾種：

方法1：腈基中間體在堿性條件水解，然后用氫化鋁鋰還原制備中間體米氮氰，反應(yīng)方程式如下：

方法2：反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，收率高，成本低，得到的產(chǎn)品純度高，具體反應(yīng)步驟為：

1）N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備：環(huán)氧苯乙烯溶于二甲 基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加N-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減 壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；

2）N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備：在冰水浴下，滴加二氯 亞砜到步驟1）得到的N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應(yīng)1-3 小時(shí)，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌20-40min，分出 石油醚層，得油狀物N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；

3）1-甲基-3-苯基哌嗪的制備：將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合 攪勻，冷水浴下加入步驟2）得到的N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20- 40min，50-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃 取2-4次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900Pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；

4）1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備：將DMF加入到步驟3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌 下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至130-150℃，反應(yīng)25-30小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷 卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡 啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，即米氮氰：

【應(yīng)用】^[3][4]

雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個(gè)安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。米氮氰為合成米氮平的中間體，可用于米氮平研發(fā)過程中的標(biāo)準(zhǔn)制定中，在進(jìn)行米氮平仿制藥研發(fā)過程中，要對(duì)已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，分析其雜質(zhì)的種類包括米氮氰及其含量，并與在研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲米氮氰的限度。

【參考文獻(xiàn)】

[1]司天梅, 方貽儒, 李濤, 等. 米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[D]. , 2014.

[2] 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新.一種米氮平的合成方法. CN201510857521.3 ，申請(qǐng)日2015-11-30

[3] 劉忠春.一種米氮平的制備方法 . CN201710445719.X ，申請(qǐng)日2017-06-14

[4] 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則