614-18-6 / 煙酸乙酯的制備及應用

背景及概述

煙酸乙酯是一種重要的基礎化工原料，被廣泛地用在醫藥及農藥的合成中。

制備^[1]

目前比較經濟及主流的合成方法是用濃硫酸作為催化劑，煙酸與無水乙醇在回流下進行酯化反應，反應式如下，反應結束蒸餾出多于的含水乙醇，降溫，用碳酸鈉水溶液調節PH，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾出乙酸乙酯。殘留物淺黃色透明液體即為產品。該工藝優點工藝較簡單，收率較高，缺點是無水乙醇及乙酸乙酯損耗量大，成本較高；同時工藝會產生大量的高COD和高硫酸鈉廢水，這也大大提高了廢水處理成本，不利于大規模工業化生產。

CN201710194050.1提供一種煙酸乙酯的制備方法，其能減少高污染廢水的產生，降低人工和設備成本及比較適合大規模工業化生產。本發明的技術內容為，一種煙酸乙酯的制備方法，其特征為在甲苯中加入煙酸、無水乙醇和酯化反應固體酸催化劑，在50～65℃攪拌反應3～6小時，然后升溫回流分水，無水分出反應結束，降溫至室溫，過濾回收酯化反應固體酸催化劑，濾液減壓回收甲苯，甲苯回收結束得淺黃色透明液體為成品煙酸乙酯；煙酸與無水乙醇的摩爾比為1：1～1:2 ，煙酸與 甲苯的重量比為1：0.3～1:8，酯化反應固體酸催化劑的加入量為煙酸重量的0.01～0.1倍； 酯化反應固體酸催化劑為江蘇南大催化劑研究中心生產的HND230固體催化劑。本發明與現有技術相比所具有的優點為，本發明所述改進工藝方法在反應時使用了可以重復使用的固體酸催化劑，大大減少了高污染廢水的產生，對環境友好；簡化了后處理過程，降低了人工和設備成本，比較適合大規模工業化生產。

應用 ^[2-3]

一、用于制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖

β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是輔酶I的合成底物，同時NMN也被用于抗衰老研究。日本慶應義塾大學和美國華盛頓大學合作，正在對β-NMN的抗衰老效果和安全性進行人體臨床試驗。研究表明，β-NMN對胰島素的分泌也能起到調節作用，對mRNA的表達水平也有影響，β-NMN在醫療治療領域有著廣泛的應用前景。β-煙酰胺核糖(NR)是維生素B3(也稱為煙酸)的一種衍生物，大量研究表明煙酰胺核糖可以增強機體的新陳代謝，在防止干細胞衰老、維持干細胞功能等方面初步顯示有著重要應用，其研究對于再生醫學領域具有重要的意義。

CN201810835636.6提供了一種操作簡便、產品純度高、收率高、能夠進行噸位級工業化生產的制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的新方法。

本發明所要解決的第一個技術問題是提供一種制備β-煙酰胺單核苷酸的新方法。該方法包括以下步驟：

a、縮合：煙酸乙酯、四乙酰核糖和催化劑在溶劑中進行縮合反應，反應結束后得到含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液；

b、脫乙酰基：步驟a含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液經有機堿處理，反應結束后經后處理得到煙酸乙酯核苷鹽；

c、磷酸化：步驟b煙酸乙酯核苷鹽與三氯氧磷在溶劑中進行反應，反應結束后經后處理得到含有5’-煙酸乙酯單核苷酸的溶液；

d、氨解：步驟c含有5’-煙酸乙酯單核苷酸的溶液中通入氨氣進行氨解，得到β-煙酰胺單核苷酸銨鹽粗品，粗品再經后處理得到β-煙酰胺單核苷酸。

CN201810835636.6提供了制備β-煙酰胺核糖的新方法。該方法包括以下步驟：

a、縮合：煙酸乙酯、四乙酰核糖和催化劑在溶劑中進行縮合反應，反應結束后得到含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液；

b、脫乙酰基：步驟a含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液經有機堿處理，反應結束后經后處理得到煙酸乙酯核苷鹽；

c、氨解：步驟b的煙酸乙酯核苷鹽溶解在溶劑中通入氨氣進行氨解，得到β-煙酰胺核糖鹽粗品，粗品經后處理得到β-煙酰胺核糖。

本發明通過將煙酸乙酯與四乙酰核糖經過縮合、脫乙酰基、磷酸化、氨解主要工藝步驟，制備得到了β-煙酰胺單核苷酸；通過將煙酸乙酯與四乙酰核糖經過縮合、脫乙酰基、氨解主要工藝步驟，制備得到了β-煙酰胺核糖。本發明制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的方法相比于常規方法而言，具有操作簡單、易放大、易純化、收率高等優點，本發明方法所得產品純度可達97％以上、總收率可達64％以上。

二、用于制備N-(2-羥乙基)-煙酰胺

尼可地爾是日本八十年代研制成功的一種心血管系統藥物。經國內外藥理臨床驗證該藥的抗心絞痛作用較心得安和硝酸甘油等強,特點是作用時間持久,毒副作用小。煙浪丁是目前世界上治療心絞痛最為理想的藥物之一,該藥有廣泛的應用前景。

煙浪丁目前常用兩種方法合成：

其一，用煙酸與乙醇在濃硫酸作用下酯化生成煙酸乙酯，以煙酸乙酯與乙醇胺回流，合成N-(2-羥乙基)煙酰胺，然后用發煙硝酸與N-(2-羥乙基)煙酰胺在冰水浴中硝化，合成煙浪丁粗品，再用95％乙醇重結晶得其精品。

其二，采用煙酸與二氯亞砜進行鹵化反應，生成煙酰氯鹽酸鹽；同時把氨基乙醇在攪拌下緩緩滴加到發煙硝酸中，反應完畢，減壓蒸餾蒸出過量硝酸，用乙醇處理得到氨基乙醇硝酸酯。將煙酰氯鹽酸鹽與氨基乙醇硝酸酯二者混合，用碳酸鈉洗滌后，干燥，在冷卻的條件下通入氯化氫氣體，得煙浪丁的鹽酸鹽。

在第一中合成路線中，N-(2-羥乙基)-煙酰胺是其生產中的關鍵中間體。

CN201410311191.3提供一種N-(2-羥乙基)-煙酰胺的制備工藝，所述工藝操作方便，周期縮短，產品收率、質量較好，后處理簡單，生產成本低。

本發明提供的N-(2-羥乙基)-煙酰胺的制備工藝包括以下步驟：

(A)將煙酸乙酯、乙醇胺加入反應釜中,加熱至110-135℃，反應3～5小時，反應結束，降溫，減壓蒸餾，蒸餾溫度升至130～135℃時蒸餾結束，得反應液；

(B)在攪拌下將反應液冷卻至60～70℃；

(C)在55～65℃保溫下滴加丙酮；

(D)降溫至25～35℃，攪拌結晶出料，離心，得濾餅，干燥，即得N-(2-羥乙基)-煙酰胺。

主要參考資料

[1] CN201710194050.1 一種煙酸乙酯的制備方法

[2] CN201810835636.6 制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的方法

[3] CN201410311191.3 一種N-(2-羥乙基)-煙酰胺制備方法