61477-40-5 / (R)-3-氨基丁醇的制備

背景及概述^[1]

(R)-3-氨基丁醇，(R)-3-amino-1-butanol，CAS：61477-40-5，無色或淡黃色液體，易溶于四氫呋喃、乙醇、水等溶劑，是很多手性藥物的關鍵中間體。如J.Org.Chem.，1977，42:1650，報道它是抗腫瘤藥物4-甲基環磷酰胺的關鍵中間體；Tetrahed.Lett.，1988，29:231，報道它是合成青霉烯類抗生素的重要中間體；Drugs.OftheFuture2012，37:697，報道它是合成抗艾滋病藥物杜魯特韋手性六元環的關鍵中間體。

制備^[1]

步驟1：(R)-3-氨基丁酸甲酯的合成

潔凈反應瓶中投入240g甲醇，50g(R)-3-氨基丁酸，用冰水冷卻，溫度下降至0～10℃，緩慢滴加66.4g氯化亞砜。滴加完畢，升溫至回流反應，至原料消失。反應液直接減壓濃縮，濃縮得產品。收率：98.5％，純度：99.7％，ee：99.9％。

步驟2：(R)-3-芐氧基酰胺基丁酸甲酯的合成

潔凈四口瓶中投入50g(R)-3-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，400g水，緩慢投入41.4g碳酸鈉。投料畢，攪拌溶清，溫度下降至0～10℃，緩慢滴加55.5g氯甲酸芐酯，控溫0～10℃。滴加畢，升溫至20～30℃，保溫攪拌3～4h，至原料消失。反應液加入200ML*2次二氯甲烷提取，分層，合并有機層，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產品。收率：95.3％，純度99.4％，ee：99.9％。

¹HNMR(400MHZ，DMSO-D6):δ1.086～1.099(d，3H)，δ2.367～2.411(m，1H)，δ2.488～2.532(m，1H)，δ3.576(s，3H)，δ3.886～3.914(m，1H)，δ5.012(s，2H)，δ7.273～7.387(m，5H).

步驟3：(R)-3-芐氧基酰胺基丁醇的合成

潔凈四口瓶中投入50g(R)-3-芐氧基酰胺基丁酸甲酯，250ML乙醇，攪拌溶清。溫度下降至0～10℃，先投入16.6g硼氫化鉀，再投入45.7g氯化鎂，保溫攪拌5h，至原料檢測反應完，滴加鹽酸水溶液淬滅。過濾，濾液減壓濃縮至無餾出液，結晶得白色晶體。收率：94.2％，純度：99.2％，ee：99.9％。

¹HNMR(400MHZ，DMSO-D6):，1.048～1.061(d，3H)，δ1.487～1.607(m，2H)，δ3.383～3.418(m，2H)，δ3.624～3.651(m，1H)，δ4.379～4.398(t，1H)，δ5.010(s，2H)，δ7.099～7.388(m，5H)。

步驟4：(R)-3-氨基丁醇的合成

潔凈四口瓶中投入50g(R)-3-芐氧基酰胺基丁醇，加入200ML乙醇，2.5g10wt％Pd/C，升溫至50～60℃，氫氣壓力0.4～0.6MPa，反應至原料消失。過濾，濾液減壓濃縮，得油狀物，油狀物為(R)-3-氨基丁醇。收率：96.0％，純度99.7％，ee：99.9％。

參考文獻

[1] CN110683960 - SYNTHESIS METHOD OF (R)-3-AMINO-1-BUTANOL