62-56-6/硫脲與Bronsted酸共催化的還原醚化反應

還原胺化反應通常情況下反應條件溫和、原料易得、底物適用性好，因此可廣泛應用于胺類化合物的合成中。相比之下，還原醚化反應目前仍然存在很多急需解決的問題。已有文獻報道了關于選擇性還原醚化反應的策略，主要包括以過渡金屬催化劑、Lewis酸、Brønsted酸等進行催化，使用硅基保護的醇作為底物實現醚化反應。但將還原醚化作為一種普適合成醚類化合物的方法仍然具有很大的挑戰性。其中最主要的問題就是官能團的兼容性，除此之外，反應過程中醛/酮的還原產物很容易發生自偶聯反應，芳香酮類底物的反應活性也不夠理想（圖1）。最近，來自美國新澤西州立大學的Daniel Seidel教授課題組報道了硫脲催化的芳香醛和醇的還原醚化反應，相關工作發表在J. Am. Chem. Soc. 上。

圖1. 還原胺化/醚化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

同還原胺化類似，還原醚化也需要經歷醛/酮和醇的縮合過程，形成相應的氧鎓離子，之后經過選擇性還原得到醚。作者設想通過Brønsted酸和硫脲作為催化劑的策略選擇性地得到還原醚化的產物。硫脲催化劑的使用可以促進Brønsted酸催化氧鎓離子的形成，提高其平衡時的濃度，并且硫脲和氧鎓離子的抗衡陰離子可以通過陰離子-結合作用提高氧鎓離子的親電性，這種陰離子-結合的催化模式由Schreiner課題組首次報道，如今已作為一種常用的活化策略。此外，硫脲中的S原子也可以作為Lewis堿與還原試劑結合提高其反應活性。

作者使用芐醇與4-甲基苯甲醛作為模板底物進行反應條件的篩選（圖2）。HCl的催化效果要明顯優于TFA（enties 1-2）；加入硫脲后反應的收率有了明顯的提升，并且含有Br取代的芳香硫脲1c的催化活性要優于1b（enties 3-4）；他們進一步篩選不同的硅烷還原劑，最終發現1,1,3,3-四甲基二硅烷具有最好的反應活性（entries 5-12）。將催化劑1b芳香環上的溴原子更換為吸電子能力更強的氰基時，反應在20 min內就可以完成（entry 13）；將催化劑硫脲的負載量降低，反應速率略降低，但是收率并無改變（entry 16）；降低HCl的使用量，反應收率略降低（entry 17）。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

對于芳香醛，在反應的最優條件下并無自偶聯產物生成，然而對于脂肪醛與醇的還原醚化反應中，往往伴隨著自偶聯產物，且其極性與目標產物相似，難以分離。作者通過使用不同的硅烷進行考察，最終發現MePhSiH2作為還原劑，能以25:1的比例得到產物2b（圖3）。

圖3. 脂肪醛的反應條件優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優條件之后，他們對底物的普適性進行了考察（圖4）。對于芳香醛，取代基的位置和電性對反應沒有明顯的影響；線性、α-支鏈和無法發生烯醇轉化的脂肪醛在使用MePhSiH2作為還原劑時，都具有良好的收率；環狀和非環狀的酮類底物也具有良好的反應性。對于芳香酮的還原醚化反應，以往文獻中僅可通過氫化銠物種作為還原劑在手套箱中操作完成。對于醇類底物，烷基、醚、酯基、芳基鹵代物、硝基、氰基、噻吩、酰胺、氨基甲酸酯、烯基、炔基等多種官能團都具有良好的兼容性，而使用乙二醇作為底物可以得到二醚化的產物。在所有的例子中，除了2w以6.8:1的比例得到了目標產物和自偶聯副產物，其他所有反應中只有痕量的自偶聯副產物。將反應擴大規模到10 mmol級，4-甲基苯甲醛與L-薄荷醇在1 mol%的1c催化下，可以95%的收率得到4。

圖4. 底物的普適性考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

考慮到不同的硫脲對反應的催化活性有著顯著的差別，作者嘗試找出催化劑硫脲與氯離子之間的聯系。他們通過NMR滴定法得到了不同硫脲與氯離子的結合常數，發現1c的結合常數是1b和1a的2倍，這在一定程度上解釋了1c高催化活性的原因（圖5）。

圖5. 催化劑與四丁基氯化銨的結合常數。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

——小結——

Daniel Seidel教授課題組報道了硫脲與Bronsted酸共催化的醛/酮與醇的還原醚化反應，該反應條件溫和，避免了使用過渡金屬催化劑，并具有良好的底物普適性。該反應同樣適用于芳香酮底物。