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621-72-7 / 地巴唑的制備方法

背景及概述[1][4]

地巴唑,是一種降壓藥,其化學名為2-芐基苯并咪唑鹽酸鹽。地巴唑為白色結晶性粉末,無臭,熔點為182-186℃,幾乎不溶于氯仿和苯,略溶于熱水或乙醇,幾乎不溶于氯仿、苯。地巴唑片劑作為平滑肌松弛藥,對血管平滑肌有直接松弛作用,用于治療高血壓、心絞痛及腦血管痙攣,亦用于神經脊髓灰質炎、外周性顏面神經麻痹癥、單神經炎及多性神經炎;地巴唑滴眼液用于治療假性近視。

鹽酸地巴唑為平滑肌松弛藥,主要用于治療青少年假性近視,能夠直接松弛平滑肌,并且擴張睫狀前動、靜脈血管。有利于睫狀肌供血,使睫狀肌營養狀況改善。目前上市的鹽酸地巴唑為它的鹽酸鹽。

地巴唑的制備方法

適應癥/主治功能[1]

輕度高血壓、腦血管痙攣、胃腸平滑肌痙攣,脊髓灰質炎后遺癥,外周顏面神經麻痹。也可用于妊娠后高血壓綜合征。

不良反應[1]

大劑量時可引起多汗、面部潮紅、輕度頭痛、頭暈,惡心,血壓下降。

藥物互相作用[1]

如與其他藥品同時使用可能會發生藥物相互作用,詳情請咨詢醫師或藥師。

藥理毒理[1]

地巴唑對血管平滑肌有直接松弛作用,使外周阻力降低而使血壓下降。對胃腸平滑肌有解痙作用

制備[2-3]

報道一、

向反應瓶中加入50g(0.46mol)鄰苯二胺,并加入500mL甲苯用以溶解;接著,將70.8g(0.46mol)苯乙酰氯緩慢滴入所述反應瓶中,滴畢,加熱攪拌,于100~120℃回流反應4小時(薄層層析監控反應);反應完全后,停止加熱,冷卻至室溫,過濾得濾餅,用甲苯洗滌,真空干燥后,再用400g水溶解,加熱回流溶清,然后加入20g活性炭脫色,過濾,取濾液冷卻結晶;抽濾,用水洗濾餅,真空干燥,最終制得地巴唑產品90g,收率80.0%。

所制得的地巴唑的核磁共振氫譜如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.13(s,2H),7.05-7.10(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.25-7.30(m,4H),7.44(brs,2H),12.34(brs,1H)。

所制得的地巴唑的元素分析如下:理論值:C68.71%、H5.35%、N11.45%;測量值:C68.70%、H5.36%、N11.44%。

報道二、

一種工業化生產地巴唑的制備方法,其步驟是:

在裝有攪拌器、溫度計和蒸餾裝置的250ml三口瓶中加入濃鹽酸1.1mol,攪拌,加入鄰苯二胺1mol,緩慢升溫至70~80℃使固體溶解后,加入苯乙酸適量1.06mol,油浴加熱并緩慢升溫至108~112℃開始脫水,然后慢慢升溫,于160~240℃反應3h(大部分時間控制在200℃左右)。反應結束后,冷卻到150℃以下,趁熱慢慢向反應液中加入350g的沸水,攪拌溶解,加活性碳脫色,趁熱抽濾,將濾液轉移至另一500ml的三口瓶中,攪拌,冷卻至5℃左右,結晶抽濾,結晶用少量水洗三次,得地巴唑粗品。

取約為地巴唑鹽濕粗品5.5倍量的水,加入燒杯中,加熱煮沸,投入地巴唑基粗品,加熱溶解后,用10%(w/w)氫氧化鈉調節到pH9,冷卻至室溫(20-25℃),抽濾,結晶用少量蒸餾水洗至中性,抽干,即得地巴唑鹽基。

將地巴唑鹽基濕品用1.5倍量蒸餾水調成糊狀,加熱至70~80℃用鹽酸調節pH4~5,使完全溶解。加活性碳脫色,趁熱(越熱越好)抽濾,使濾液冷卻至5℃左右,析出結晶,用蒸餾水洗三次,得地巴唑鹽粗品。

將地巴唑鹽粗品用二倍量蒸餾水加熱溶解,加活性碳脫色,趁熱(越熱越好)抽濾,濾液冷卻至5℃左右,析出結晶。抽濾,用蒸餾水洗三次,抽干,干燥,計算收率,收率96.2%。

制劑[4]

一種鹽酸地巴唑滴眼液,pH值為5.5~8.0,對眼睛不刺激,并且滴眼液溶解度好,溶液澄清,滲透壓適當,適合于臨床應用。制備方法如下:

稱取鹽酸地巴唑原料1g,向其加入溫度為60℃的注射用水100ml,攪拌溶解,得透明溶液A;稱取羥丙基?β?環糊精100g,向其加入注射用水200ml,攪拌使其溶解,室溫下攪拌得透明溶液B;邊攪拌邊將溶液A加入到溶液B中,并逐步加入羥苯乙酯0.4g和PEG?4004g,攪拌溶解后用1mol/L氫氧化鈉溶液,調節溶液pH值為6.21,加注射用水定容至1000ml,用0.22μm微孔濾膜除菌過濾。

參考文獻

[1]地巴唑片說明書

[2][中國發明]CN201610593412.X一種地巴唑的合成方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN201010242848.7一種工業化生產地巴唑的制備方法

[4][中國發明,中國發明授權]CN201210357813.7鹽酸地巴唑滴眼液及其制備方法

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