1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖是合成核苷類藥物的中間體。目前該中間體的合成方法是以五碳糖、五脫氧核糖為原料與醋酐反應(yīng)制備的(5781516；Journal；Kiss，Joseph；D′Souza，Richard；Koeveringe，JanA.van；Arnold，Wolf；HCACAV；Helv.Chim.Acta；GE；65；5；1982；1522-1537.MeltingPoint：66-67℃)，原料難求，制備的中間體成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供的合成方法旨在獲得相對廉價的高質(zhì)量的中間體1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖，所要解決的技術(shù)問題是尋求新的原料及其新的合成方法。

本合成方法，包括中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的制備以及單元操作中必不可少的分離、洗滌等，與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別在于以肌苷為起始原料，其思路是首先將糖苷基5位上的羥亞甲基轉(zhuǎn)化為甲基，得到5-脫氧肌苷。然后將糖苷基2，3兩位上的羥基乙酰基化，得到2，3-二-O-乙酰基-5-脫氧肌苷。最后脫糖苷基同時在1位上乙酰基化得到目標產(chǎn)物。

其合成的路線是首先在有機溶劑中，肌苷與碘反應(yīng)得到中間產(chǎn)物5-碘代-5-脫氧肌苷(I)，然后液相加氫，以鎳為催化劑，中間產(chǎn)物(I)與氫氣反應(yīng)得到中間產(chǎn)物5-脫氧肌苷(II)，接著中間產(chǎn)物(II)與醋酐反應(yīng)得到2，3-二-O-乙酰基-5-脫氧肌苷(III)，最后在醋酐和醋酸的混合溶劑中，在強酸性陽離子樹脂作用下，中間產(chǎn)物(III)斷鍵脫糖苷得到目標產(chǎn)物1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖。這一過程如下式所示：

具體的制備方法如下：1、碘化制備中間產(chǎn)物(I)以DMF為溶劑，在催化劑咪唑和三苯基膦存在條件下于80～120℃時肌苷與分批量加入的碘反應(yīng)4～6小時，然后甲醇中和，最后加入5～10％(質(zhì)量百分比，下同)亞硫酸飽和鹽水溶液(即在5～10％亞硫酸溶液中加NaCl至飽和)，攪拌20～30分鐘，靜置，冷凍結(jié)晶、過濾，濾渣用甲苯漂洗得到白色固體即中間產(chǎn)物(I)，肌苷與咪唑、三苯基膦和碘的質(zhì)量比依次為1∶0.8～1.4、1∶1～1.4和1∶0.9～1.4。

2、氫化制備中間產(chǎn)物(II)以甲醇為溶劑和鎳為催化劑，在室溫和三乙胺存在條件下通入氫氣與中間產(chǎn)物(I)反應(yīng)至終點，然后過濾，濾液濃縮，冷卻結(jié)晶、分離，得到白色晶體即中間產(chǎn)物(II)，鎳用量為中間產(chǎn)物(I)的30～50％。

3、酰基化制備中間產(chǎn)物(III)以二氯乙烷為溶劑，在三乙胺存在條件下中間產(chǎn)物(II)與醋酐于40～50℃反應(yīng)1～3小時，濃縮結(jié)晶、分離，得到白色粉末即中間產(chǎn)物(III)。

4、由中間產(chǎn)物(III)制備目標產(chǎn)物將中間體(III)加入醋酐和醋酸的混合溶液中，在強酸性陽離子樹脂的作用下加熱回熱4～8小時，冷卻后過濾分離，濃縮濾液至干，加甲醇水溶液(甲醇與水體積比3∶1)，溶解后靜置結(jié)晶、分離，得到白色晶體即目標產(chǎn)物1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖。

本方法原料易得且價格便宜，操作、控制簡單，各單元反應(yīng)收率高，總收率達61.5％。產(chǎn)物熔點66～67℃。

具體實施方式

1、中間產(chǎn)物5-碘代-5-脫氧肌苷(I)的制備50g(0.187mol)肌苷與催化劑咪唑和三苯基膦加入DMF中攪拌，其中咪唑加入量應(yīng)45g～65g，三苯基膦加入量為55g～65g，DMF加入量為75ml～150ml，油浴加熱，反應(yīng)溫度控制在80℃～120℃之間，將碘分三批加入，碘加入量為50g～65g，反應(yīng)時間4～6小時，TCL檢測反應(yīng)結(jié)束加75ml甲醇中和，攪拌半小時，加入100ml～400ml8％亞硫酸飽和鹽水溶液，攪拌半小時，放入冰箱冷凍過夜，結(jié)晶，過濾，濾渣用甲苯洗3～6次，得白色固體(I)64g，收率在90％。高效液相檢測含量大于98％。

2、中間產(chǎn)物5-脫氧肌苷(II)的制備50g5-碘-5-脫氧肌苷加入250ml～500ml甲醇中，加入30ml～55ml三乙胺、20g鎳催化劑，常溫下通入氫氣反應(yīng)12-24小時左右，經(jīng)TCL檢測原料點消失，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液過濾，除去催化劑，濾液濃縮至少量，冷卻結(jié)晶，過濾得白色晶體30g，收率90％。高效液相檢測含量大于98.5％。

3、2、3-二-O-乙酰基-5-脫氧-肌苷(III)的制備50g(0.198)5-脫氧肌苷加入100ml二氯甲烷中，加入20ml～55ml三乙胺和40～80ml醋酐在40℃～50℃左右反應(yīng)1～3小時，TCL檢測，反應(yīng)結(jié)束濃縮至少量結(jié)晶，過濾得白色粉末63.3g，收率95％。高效液相檢測含量大于98％。

4、1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖的制備20g2、3-二-O-乙酰基-5-脫氧-肌苷加入到50ml～120ml醋酐中。再加入5ml～10ml醋酸.加熱溶解后加入3-5g732樹脂，加熱回流4～8小時，TCL檢測反應(yīng)結(jié)束，過濾，用醋酸酐漂洗2遍濾渣，收集濾液濃縮至干，加甲醇水溶液溶解、結(jié)晶、分離，得白色晶體12.5g收率為80％。熔點：66～67℃。