625-92-3 / 3,5-二溴吡啶的合成方法

概述^[1][2]

3,5-二溴吡啶是重要的醫(yī)藥中間體，是用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)紊亂TC-2559的重要原料。由于吡啶發(fā)生芳香親電反應(yīng)速度比苯慢得多，經(jīng)常需要?jiǎng)×业姆磻?yīng)條件，且通常只有3-位取代反應(yīng)生成，因此合成3,5-二溴吡啶的反應(yīng)條件很苛刻。采用4-氨基吡啶為原料，經(jīng)溴化、重氮化和改進(jìn)的Sandmeyer重氮鹽還原方法生成3,5-二溴吡啶，第二步收率可達(dá)44.3% ，總收率可達(dá)36.8 % ，是一種合成3,5-二溴吡啶的好方法。

合成方法^[3]

于250 mL的三口瓶中加入5.6 g ( 50 mmol)80%的硫酸和2.52 g( 10 mmol)化合物4-氨基吡啶，待化合物4-氨基吡啶完全溶解后，在70 ~80 ℃時(shí)滴加0.69 g( 10mmol)亞硝酸鈉的水溶液，反應(yīng)終點(diǎn)采用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)，當(dāng)反應(yīng)液使淀粉碘化鉀試紙變藍(lán)且不褪去時(shí)停止滴加后反應(yīng)0.5 h。加入1.28 g(20mmol)銅粉后，滴加20 mL乙醇的混合溶液后回流反應(yīng)2 h，冷卻后用50%的NaOH 溶液調(diào)至弱堿性,后用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、乙醇重結(jié)晶，得2.1 g的3,5-二溴吡啶白色固體，收率44.3%。m.p.112~113.℃。1HNMR( 400 MHz, CDCl3)，δ :8.622 1(d,2H)；8.063 1(s,1H)。13CHMR( 400 MHz, CDCl3)，δ : 149.130，140.895，119.998。

注意事項(xiàng)：

1.重氮化反應(yīng)溫度控制在70 ~80 ℃之間為宜，過高的反應(yīng)溫度會(huì)使產(chǎn)率下降；

2.硫酸的濃度應(yīng)控制80%左右，而硫酸使用量應(yīng)控制4-氨基-3，5-二溴吡啶：硫酸= 1：2.5，如果酸量不足則生成的重氮鹽與未反應(yīng)的原料生成偶聯(lián)副產(chǎn)物。

3.經(jīng)典的Sandmeyer重氮化還原都是低溫重氮化后，用次磷酸做質(zhì)子化試劑，反應(yīng)一般是在低溫下進(jìn)行。但是由于吡啶環(huán)中的N原子對(duì)芳環(huán)的影響類似于硝基的吸電子效應(yīng)，和吡啶環(huán)上兩溴原子的吸電子效應(yīng)不利于3,5-二溴-4-氨基吡啶重氮鹽的生成。可加強(qiáng)酸濃度和升高反應(yīng)溫度，改用乙醇代替次磷酸做質(zhì)子化試劑。

參考資料

[1] BENCHERIF M ,BANE J,MILLER G H.TC-2559 : a novel o-rally active ligand selective at neuronal acetylcholine recep-tors[J].Eur . J . Pharm . ,2000,409 :45-55.

[2] KATRIZKY A R,FAN W Q. Mechanisms and rates of the electrophillic substitution reactions of heterocycles[J]. Hete-rocycles , 1992,34(11):2 179-2 229.

[3] 胡亞東, 楊本梅. 一種3,5-二溴吡啶的合成方法