626-48-2/2,4-二羥基-6-甲基嘧啶的制備和應用

背景及概述^[1]

2,4-二羥基-6-甲基嘧啶又叫6?甲基尿嘧啶，可用于合成心血管藥物雙嘧達莫（2,6?雙(二乙醇胺)4,8?二哌啶?嘧啶?[5,4?d]并嘧啶），雙嘧達莫早期用于冠狀動脈供血不足、心絞痛以及預防心肌梗死等疾病的治療，目前其主要作為抗血栓藥物用于心臟手術或瓣膜置換術，可減少血栓栓塞的形成；還可用于合成乳清酸,也可用于合成農藥鼠立死,是一種重要的醫藥和農藥中間體。

制備^[1-2]

報道一、

250mL三頸瓶，配有機械攪拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,100mLDMF，加熱到120℃，反應6小時。減壓回收溶劑，冷卻析晶，過濾，用水洗滌，得產物2,4-二羥基-6-甲基嘧啶16.7g（收率：88.4%）。產物熔點>300℃；1HNMR（300MHz，DMSO?d6）：δ2.04(s,3H,?CH3)，5.31（s,1H,H?5），10.82(br,2H,?OH)。

報道二、

在裝有電動攪拌器、0～100℃溫度計、回流冷凝分出裝置的2000毫升三口燒瓶中，投入700毫升環己烷，520克乙酰乙酸乙酯，252克尿素和22.8苯磺酸，將混合物攪拌10分鐘，然后用熱水浴加熱使溶劑和水產生共沸回流，保持料溫反應約11～12小時，脫水量約達理論量74.2克時，停止加熱，攪拌冷卻至室溫，然后進行過濾，得β-脲基丁烯酸乙酯濕品750克，產率近100%。

在裝有電動攪拌器，0～150℃溫度計、投料漏斗的4000毫升燒瓶中，投入260克氫氧化鉀和2990毫升水，開攪拌使氫氧化鉀溶解，制成濃度為8%的溶液。加熱料溫升至95℃，投入上步反應所得的β-脲基丁烯酸乙酯，繼續于95～97℃加熱保溫反應15分鐘，使之發生脫醇、自身環合反應，然后將物料冷卻至65℃，保持料液溫度65～70℃，加冰醋酸調節PH至2，然后攪拌冷卻至23～25℃，過濾，濾餅用水漂洗至PH為6，濾干、干燥，得白色粉狀2,4-二羥基-6-甲基嘧啶固體393克，收率為78%，2,4-二羥基-6-甲基嘧啶含量≥97%。

應用^[3]

CN201910513359.1報道了一種高效合成噁拉戈利中間體的方法，以2,4-二羥基-6-甲基嘧啶為起始原料，包含氨烷基化、鹵代、偶聯、芐鹵取代、脫保護五步反應，該合成方法具有起始原料廉價易得、反應試劑環境友好、反應步驟簡單、后處理方便、總體收率較高等特點，尤其適合工業化大規模生產，有較大的應用價值。

參考文獻

[1][中國發明]CN201210246834.14-羥基取代嘧啶類化合物的制備方法

[2][中國發明]CN92107546.46-甲基尿嘧啶制備方法

[3]CN201910513359.1一種高效合成噁拉戈利中間體的方法