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1,3-二溴-5-氟-2-碘苯是一種有機(jī)中間體，又叫2,6-二溴-4-氟碘苯，屬于鄰二鹵代苯與三鹵代苯化合物。鄰二鹵代苯與三鹵代苯不僅廣泛用作醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機(jī)合成的中間體，而且可作為金素促進(jìn)串聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵原料。這類化合物在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥衛(wèi)生等方面都有非常廣泛的用途，是合成抗細(xì)菌、抗腫瘤、抗過敏等藥物，殺蟲劑、除草劑等農(nóng)藥，以及金屬腐蝕抑制劑、橡膠材料抗氧化劑的重要原料。有文獻(xiàn)報(bào)道，1,3-二溴-5-氟-2-碘苯可用于制備BTK抑制劑。
4-氟-2,6-二溴碘苯的制備方法如下：
投料物質(zhì)的量比為4-氟苯胺：N-溴代丁二酰亞胺＝1.0：2.0，其中4-氟苯胺10mmol，有機(jī)溶劑為乙腈，其用量為80mL，于60℃下反應(yīng)0.2小時(shí)。冷至室溫，加入對甲苯磺酸和KI，冰水浴中滴加NaNO2的水溶液，反應(yīng)0.2小時(shí)后，室溫下繼續(xù)反應(yīng)。在裝有回流冷凝管的100mL雙頸燒瓶中，加入4-氟苯胺(10mmol)、乙腈20mL，攪拌，加熱至60℃，N-溴代丁二酰亞胺1.78g(10mmol)溶在30mL乙腈中，通過恒壓滴液漏斗滴加，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，自然冷卻至室溫，加入對甲苯磺酸7.61g(40mmol)，置于冰水浴中冷卻，攪拌下加入KI2.49g(15mmol)，再逐滴加入NaNO2 1.38g(20mmol)的水溶液(水10mL)，冰水浴中反應(yīng)0.2小時(shí)，再置于室溫下反應(yīng)，TLC跟蹤。加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，無水乙醚萃取(80mL×3)，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(40mL)、飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水Na2SO4干燥。濃縮，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（展開劑：EtOAc/Petrol=1：50～1：20），得到產(chǎn)物4-氟-2,6-二溴碘苯3.14g，收率83%。
本方法采用N-鹵代丁二酰亞胺為原料，乙腈為溶劑，先實(shí)現(xiàn)苯胺鄰位的鹵代；隨后在 同一體系中進(jìn)行重氮化操作，先用有機(jī)酸與胺反應(yīng)成鹽，加入KI、CuBr或CuCl等鹵負(fù)試 劑，再滴加NaNO2的水溶液溶解固體鹽，制備鄰二鹵代/三鹵代苯。操作便捷、安全，效率 高，可滿足工業(yè)上的大量需求。除了4-取代苯胺類底物，本方法對于5-甲基-2-氨基吡啶、 2-萘胺和9-菲胺等底物也適用。
1,3-二溴-5-氟-2-碘苯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的BTK抑制劑。
布魯頓氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨(dú)特的N-端結(jié)構(gòu)域即PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域、TH(Tec homology)同源區(qū)、SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域、SH2(Src homology2)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域，也稱SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)結(jié)構(gòu)域或者激酶結(jié)構(gòu)域組成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴細(xì)胞正常發(fā)育過程中，BTK基因不同蛋白區(qū)域的正確表達(dá)在B細(xì)胞的功能及多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵性作用。
基于BTK信號傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細(xì)胞類腫瘤如白血病、發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗(yàn)提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細(xì)胞白血病，BTK過度表達(dá)會加速白血病發(fā)病，增加死亡率。
目前已知BTK抑制劑的選擇性不理想，除了抑制BTK，還抑制其他多種激酶(如ETK，EGF，BLK，F(xiàn)GR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，從而產(chǎn)生較多的副作用；同時(shí)，BTK結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變后往往會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，用于治療腫瘤等疾病，同時(shí)可以克服此類不良事件。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310533422.0 一種制備鄰二/三鹵代苯的方法
[2] ACS Medicinal Chemistry Letters, 8(6), 608-613; 2017