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苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）(PhenytoinSodium，PHT-Na)又名大侖丁，系二苯乙內酰脲類鈉鹽，是抗癲癇大發(fā)作的首選藥物。常用于抗癲癇、抗心律失常、抗三叉神經痛、抗輕度高血壓。由于PHT-Na有廣泛的生物學活性和藥理治療作用，臨床上也常將其用于其它疾病的治療，許多以前的副作用，現(xiàn)在都被試用于相關疾病的治療上，并取得了良好效果。
片劑：50mg，100mg。粉針劑：100mg，250mg。
二苯乙內酰脲對大腦皮質運動區(qū)有高度選擇性的抑制作用，防止異常放電的傳播，從而抗癲癇。其作用機制尚未完全闡明，可能主要與穩(wěn)定細胞膜，減少高頻放電的擴散有關。亦可能本品能增加腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸(GABA)的含量有關。用于癲癇的大發(fā)作、局限性發(fā)作有較好的療效，對精神性發(fā)作次之，對小發(fā)作無效。此外還用于治療三叉神經痛和坐骨神經痛、抗心律失常和輕癥高血壓的治療。
1. 促進傷口愈合
苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）在臨床應用中發(fā)現(xiàn)有牙齦增生的副作用，1958年Shapiro首次將苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）應用于牙齦創(chuàng)面的治療，發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉確能促進創(chuàng)面的愈合。臨床上已有將其用于治療創(chuàng)面愈合的報道，并取得了理想效果。近十多年來的研究證明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）促進創(chuàng)面愈合的機制主要有以下幾方面：①減輕創(chuàng)面炎癥的反應。苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）具有穩(wěn)定溶酶體膜，抗脂質過氧化作用，抑制前列腺素的產生。在臨床應用中往往能減輕局部的疼痛、水腫，減少炎性滲出。②加速肉芽組織的生長。苯妥英鈉能降低膠原酶的合成與釋放，促進成纖維細胞的增殖，激活巨噬細胞，增強生長因子的活性水平。在應用中能使肉芽組織生長增快，改善局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面的愈合。③減輕創(chuàng)面的感染。苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）為堿性藥物，它變了創(chuàng)面局部pH值，使創(chuàng)面不利于細菌的生長；苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）使肉芽組織生長增快，增強局部抗感染能力；苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）對革蘭氏陰性桿菌有直接抑制作用，應用苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）后，創(chuàng)面細菌多能減少或陰轉。基于此，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）現(xiàn)已多方面應用于下肢潰瘍、骨髓炎竇道、麻風潰瘍、糖尿病皮膚潰瘍、口腔潰瘍、褥瘡、宮頸癌放療后手術傷口愈合及外傷創(chuàng)面愈合困難等，都取得了較好效果。近年還有將0.5%聚維酮碘溶液與苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）合用，能更有效的提高延遲愈合創(chuàng)面的療效，而用于延遲愈合傷口的治療。此外，有研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）對大鼠冰乙酸燒灼性胃潰瘍有明顯的抑制作用，與雷尼替丁的保護作用相近，提示它可能在胃潰瘍面愈合治療中也有一定的促進作用。
2. 治療偏頭痛
研究證明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）作為生物電調節(jié)劑治療偏頭痛，特別是伴隨神經癥的偏頭痛病人，療效顯著。實驗發(fā)現(xiàn)，典型偏頭痛及非典型偏頭痛有效率為74.36%，所有神經癥治療有效的病人其偏頭痛治療均有效。偏頭痛的發(fā)病機制與血管活性物質的增多、腦內神經元活動突然活躍或和直接作用于腎上腺素能神經末梢有關，并與存在于中樞神經系統(tǒng)(CNS)中的內源性調整疼痛信號傳遞機制水平變化有關。國外研究證實，疼痛與軸突的發(fā)放與突觸的傳遞密切關聯(lián)，苯妥英鈉作用與軸突的發(fā)放和突觸傳遞成正比，即發(fā)放越多作用越大，因其增加膜的穩(wěn)定性，低濃度時并不干擾正常功能，而當神經元比止常情況更敏感時，如在局部外傷和缺血的情況下，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）具有特殊的保護機能，從而使疼痛減輕或消失。近年，有報道采用針刺結合西藥西比靈和苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）治療偏頭痛，也取得了較滿意的療效，且療效優(yōu)于單用針刺和單用西藥。
3. 治療眩暈癥
近年有研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）也可作為抗眩暈藥應用于臨床。苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）的抗眩暈作用也可能同利多卡因一樣，是由于其對中樞神經及周圍神經的膜具有穩(wěn)定作用所致。苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）主要通過增加K+的主動內流及Na+的主動外流而實現(xiàn)膜電位的穩(wěn)定，從而調節(jié)了神經功能，使內耳水腫減輕。此外其抗眩暈作用也可能與抑制了腦干的突觸傳遞，特別是多突觸末梢的沖動傳遞有關。另外，部分經利多卡因治療無效的眩暈癥患者，改用苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）治療后仍有效，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）治療眩暈癥患者，一般用藥2～3d癥狀即消失〔20〕。因此，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）可作為抗眩暈藥應用于臨床，值得推廣。
4. 治療呃逆
呃逆可以是一種溫和的暫時癥狀，可以是消化道炎癥的唯一癥狀，也可以由神經官能癥、中樞神經系統(tǒng)疾病、心臟病、腎功能衰竭、呼吸道疾病、傳染病引起。但無論病因是什么，其病理是膈神經過度興奮，發(fā)放沖動，引起膈肌痙攣。實驗證實，靜脈注射苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）可使頑固性呃逆消失，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）不引起催眠、不影響病人的智力、價廉易得，不失為治療呃逆癥狀之良藥。此外，由于頑固性呃逆病人往往有精神因素在起作用，這在老年病人中尤為明顯。而有些方法在老年病人中不太適用，如刺激迷走神經反射法、屏氣等。所以，近年有學者對老年頑固性呃逆采用苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）治療取得了極好的效果，而且副作用小，使用方便。
5. 治療心腦血管疾病
1）治療急性腦梗死 有研究表明，將苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）用于治療急性腦梗死，取得了較好療效。治療急性腦梗死目前主要集中在兩種藥物上：一類是神經保護劑，另一類誘導缺血再灌注藥物。而缺血再灌注是神經功能恢復的前提條件。因此增加腦血流量，降低腦細胞耗氧量和及時保護腦神經細胞是關鍵。而苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）可從3個方面保護腦組織：①穩(wěn)定神經細胞膜上的興奮閾值，改善和恢復腦缺血區(qū)的腦電活動；②擴張腦血管，增加血流量，增加腦能量儲存并降低腦組織耗氧率，保護神經細胞；③通過提高鈉、鈣泵活性，減少鈣在細胞內蓄積，防止再灌注損傷。這些積極效應使苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）在腦梗死的治療過程中，起到缺血后逆轉腦損傷的作用，有利于神經功能的恢復，減輕后遺癥和減少梗死后合并癲癇。有動物實驗表明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）對缺血再灌注腦損傷有保護作用，其拮抗缺血再灌注腦損傷的機制與其抑制Fas基因表達從而減少缺血誘導的神經細胞凋亡有關。近年有研究通過對急性腦梗死患者的臨床療效、SPECT局部腦血流改變的觀察表明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）能明顯改善腦梗死后病灶局部腦血流的下降和繼發(fā)的缺血性損害，促進臨床神經功能的恢復〔26〕。
2）其它心腦血管疾病 此外，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）還對其它心腦血管疾病的治療及預防有意義。心腦血管病發(fā)生的主要原因是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與血清中HDL-C降低有關。文獻報道苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）可使血清中HDL-C水平升高，因而能阻止動脈粥樣硬化，預防心肌梗死和中風的發(fā)生。研究證明，患者用藥后，血清中HDL-C水平比治療前明顯增高，而TC、TG、LDL-C水平均無明顯變化。血清HDL-C升高與TC降低無疑對防治腦血管病有一定的臨床意義。此外，血清HDL-C能防止膽固醇在細胞內聚集，可將細胞內和周圍組織中的膽固醇轉移至肝臟進行分解排泄或借助于競爭細胞受體而阻止LDL-C進入細胞內，這種作用對心腦血管有保護作用。關于苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）使血清HDL-C升高的機理，一般認為能與肝臟微粒體酶的誘導有關，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）刺激肝臟網狀內皮細胞并促使其增生，促進HDL-C生成。另外，已知血漿纖維蛋白原(Fg)增加是缺血性心腦血管病的一個重要危險因素，因而防止血漿Fg水平增高對于預防和治療缺血性心腦血管病具有重要意義。研究表明，持續(xù)口服苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）30天以上，可以明顯降低血漿Fg水平，而且服藥劑量小，無明顯不良反應，適合長期預防用藥，可防治腦梗塞、心肌梗塞及深部靜脈血栓形成等血栓所致疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）可以通過激活巨噬細胞而促進大鼠心肌梗死區(qū)的組織修復過程，并且對非梗死區(qū)的膠原代謝無明顯影響，但其對人類急性心肌梗死后的組織修復過程的影響尚待深入研究。
6. 在燒傷中的應用
研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）粉劑外敷治療Ⅱ°燒傷具有顯著的效果。其機理在于：(1)燒傷后，創(chuàng)面上大量的神經纖維末梢受損傷，而損傷部位的神經產生自發(fā)性異位沖動是引起疼痛的主要原因，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）卻能直接抑制神經受傷部位產生的自發(fā)性神經異位沖動，所以能迅速緩解疼痛；(2)苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）能抑制脂性過氧化物的量，從而減少肉芽腫組織和滲出液的形成，二者為炎癥反應的表現(xiàn)；(3)苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）能刺激燒傷創(chuàng)面纖維母細胞增生，增加膠原合成，膠原含量及肉芽組織的成熟，抑制膠原酶及膠原肽酶的活性，加快燒傷創(chuàng)面的愈合。
7. 治療精神分裂癥幻聽
臨床實驗證明，對存在各類幻聽的精神分裂癥病人，在常規(guī)抗精神病藥物治療的基礎上，加用苯妥英鈉（二苯乙內酰脲），結果發(fā)現(xiàn)加用苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）者的療效顯著較好，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）對精神分裂癥幻聽有很好的療效。海馬GABA神經元的缺少會導致邊緣系統(tǒng)多巴胺(DA)活動的脫抑制，多巴胺活動增強導致了包括幻聽在內的一系列精神癥狀的產生。而苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）能增加腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸(GABA)的含量，這就是它治療幻聽的生物學基礎。
8. 治療海洛因依賴者戒斷癥狀
據研究表明，海洛因依賴者的成癮性和耐受性多是中樞神經系統(tǒng)反跳性興奮或抑制的結果，是植物神經功能紊亂，相關神經核團如藍斑核異常放電所致，也與誘導中樞神經系統(tǒng)內GABA受體復合物的結構變化有關。苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）是傳統(tǒng)抗癲癇藥，它能減少神經細胞內鈣離子內流，并促進GABA的釋放，故能有效抑制神經元異常放電，阻止異常沖動傳播，從而減輕戒斷癥狀。另外，有研究表明，腦內阿片μ、δ受體在嗎啡依賴及非依賴大鼠均介導癲癇樣反應，原發(fā)性癲癇發(fā)生與發(fā)展的病理生理過程中，有內源性阿片肽及阿片受體的參與。所以可以考慮，成癮性疾病與癲癇的發(fā)病機制上有一定相關性。故可用抗癲癇藥來治療成癮性疾病。研究表明，苯妥英鈉對海洛因依賴者有控制戒斷癥狀的作用，在治療阿片類依賴者過程中，能有效減少美沙酮等替代品的使用時間，且不影響療效，并能有效改善焦慮、渴求及稽延性戒斷癥狀的作用。
9. 其它疾病的治療
有資料顯示，苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）在治療肛門瘙癢、氯丙嗪所致抑郁狀態(tài)、硬皮病、帶狀皰疹后遺神經痛及中老年慢性喘息型支氣管炎等方面都取得了較好療效。
1.抗癲癇：常用量每次50～100mg，每日100～300mg。極量每次300mg，每日500mg。宜從小劑量開始，酌情增量，但須注意避免過量。體重在30kg以下的小兒按每日5～10mg/kg給藥，分2～3次服用。用于癲癇持續(xù)狀態(tài)時，肌注每次100～250mg。如患者未用過苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）者，可用150～250mg，加5%葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分鐘緩慢靜注。必要時經30分鐘再注射100～150mg。
2.治療三叉神經痛：口服每次100～200mg，每日2～3次。
3.治療心律失常：口服每次100～200mg，每日2～3次。或靜注或靜滴。將本品0.125～0.25g溶于5%葡萄糖注射液20～40ml中，于5～15分鐘內緩慢靜注，必要時每隔5～10分鐘重復靜注100mg，但1天總量不超過500mg。靜滴時可用同劑量溶于5%葡萄糖注射液100ml中滴注。肌注：每日200～400mg。
4.抗高血壓：口服每次0.1g，每日3次。
1.胃腸道反應有惡心、嘔吐、厭食等。
2.神經系統(tǒng)有共濟失調、視力障礙、眩暈、頭痛、精神錯亂等。
3.其他有牙齦增生、紫癜、白細胞減少等。
1.為減輕胃腸道反應，應在飯后立即服用或與牛乳同服。
2.久服不可驟停，否則可使發(fā)作加劇或引起癲癇持續(xù)狀態(tài)。
3.靜注時不宜過快，過快易致房室傳導阻滯、血管性虛脫、心動過緩和呼吸抑制。
4.小兒長期服用易引起軟骨病，可服用維生素D預防。
5.孕婦及哺乳期婦女慎用。
苯甲醛在維生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化鐵氧化制取二苯乙二酮，再與與尿素反應得到苯妥英，最后與氫氧化鈉成鹽生成苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）。合成苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）的反應式如下：
1）安息香的合成
向25mL三頸瓶中加入0.8g維生素B1、2mL蒸餾水和8mL95%乙醇，將此三頸瓶放置于冰水中冷卻到0℃。將2mL冰浴的10%氫氧化鈉溶液滴加到三頸瓶中，調節(jié)反應液的pH為9左右，加入5mL苯甲醛，調節(jié)使反應液的pH保持在9左右。在三頸瓶上裝上回流冷凝裝置，加熱回流1.5h。在回流時要隨時觀察反應液的pH值變化，可以適量加入2mol·mL-1氫氧化鈉溶液使反應液的pH值保持在8～10之間。冷卻至室溫，放入冰水中冷卻，此時會有淺黃色晶體慢慢析出，使其結晶完全。抽濾，用冷蒸餾水洗滌晶體，用95%乙醇重結晶，干燥，得到2.32g安息香，產率為44.4％。
2）二苯乙二酮的合成
向50mL三頸瓶中依次加入9.5g三氯化鐵，冰醋酸11mL，蒸餾水6mL。回流5mi后，加入2.5g安息香并使其回流1h。回流結束后，冷卻至室溫，再放入冰水冷卻結晶，有黃色晶體慢慢析出，結晶完全時抽濾得到晶體，并用95％乙醇重結晶，干燥后得產品1.63g，產率為66.0％。
3)苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）的合成
在100mL圓底燒瓶中依此加入2.0g二苯乙二酮，10mL95%乙醇，20mL蒸餾水，1.0g尿素，加熱后分批加入6mL20%的氫氧化鈉溶液使其完全溶解，顏色由淡黃色變成棕黃色。然后裝上回流裝置攪拌加熱回流80min。反應完畢傾入30mL沸水中，加入活性炭，煮沸10min，趁熱抽濾。濾液放置至40℃左右時用10%的鹽酸調至pH為6左右，放置冷卻析出晶體，抽濾，晶體用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40g。在100mL圓底燒瓶中加入苯妥英粗品和10mL蒸餾水，水浴上溫熱至45℃左右，攪拌下滴加20％的氫氧化鈉溶液至懸濁液完全溶解（此時pH約在11～12之間），放入活性炭繼續(xù)加熱脫色5min，趁熱抽濾，得到的濾液轉移到100mL燒杯中放入冰箱內冷卻結晶，抽濾，干燥得到0.81g苯妥英鈉（二苯乙內酰脲），產率為30.8％。
[1] 苯妥英鈉（二苯乙內酰脲）臨床應用概述
[2] 全科醫(yī)生藥物手冊
[3] 苯妥英鈉的合成