636-41-9 / 2-甲基吡咯的應用

背景及概述^[1][2]

2-甲基吡咯，又叫2-甲基-1H-吡咯，其是有機吡咯化合物，可用于有機合成。

制備^[1]

將氫氧化鉀（50g，0.89mmol）加入到乙二醇（750ml）和1H-吡咯-2-甲醛（50g，0.53mmol）的溶液中。在15分鐘內緩慢加入水合肼（37ml，0.745mmol）。將反應混合物在90℃下回流90分鐘。將混合物冷卻至室溫并加入冷水（250ml）。用DCM（250ml）萃取含水混合物。將有機相用水（250ml）洗滌，用Na₂SO₄干燥并真空濃縮。Kugelrohr蒸餾得到標題化合物，為透明無色液體（29.75g）。 2-甲基吡咯，產量（29.75g）。 ¹HNMR：2.1（s，3H），5.77（s，1H），5.9（dd，1H），6.25（dd，1H），10.54（s，1H）。

應用 ^[2]

用于合成三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物：

苯氮卓并吲哚衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，也是一些藥物活性分子的重要骨架，具有作為酶抑制劑、抗癌/抗腫瘤等藥理活性。因此，研究合成苯氮卓并吲哚衍生物受到了人們的關注。另外吡咯與吲哚及其衍生物也具有重要的藥理活性。此外，大量含有三氟甲基的化合物表現出重要的生物活性而引起人們的極大關注和廣泛研究。化合物分子中含有三氟甲基基團能夠增強分子的化學、代謝穩定性，親酯性和膜通透性。

眾所周知，含三氟甲基的一些環狀手性藥物分子中大多都包含三氟甲基季立體中心，比如HIV逆轉錄酶抑制劑依非韋倫(Efavirenz)，孕激素受體抑制劑(Progesterone receptor antagonist)，NK-1受體抑制劑(CJ-17493)，抗瘧藥物青蒿素(Fluoroartemisinin)，抗風濕劑(Antirheumatic agent)等。那么可以預期組裝成含有三氟甲基，苯氮卓并吲哚基和吡咯基或吲哚基等多種高藥理活性結構的三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物的分子很可能也具有較高生物活性。CN201810072995.0提供三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物及其催化合成方法。本發明的三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物，它是具有如下結構式的消旋體、左旋或右旋的光學活性體：

合成方法舉例如下：反應瓶中依次加入三氟甲基化的二氫苯氮卓并吲哚類化合物1a(0.05mmol)和吡咯2a(0.06mmol)，4°A分子篩(100mg)和二氯甲烷(1mL)，最后加入螺環磷酸催化劑(R)-6a (0.004mmol)；室溫攪拌反應24小時，反應完畢，直接柱層析純化得到三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物3a，產率80％；

按照上述一樣的反應過程，改變反應底物，用2-甲基吡咯替換吡咯可以得到以下三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物3i：

無色油狀物，93％yield；75％ee；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(s,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H), 7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dt,J＝9.1,4.3Hz,2H),7.01(dd,J＝13.4,6.8Hz, 2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.86(t,J＝2.9Hz,1H),4.19(dd,J＝34.6,15.4Hz, 2H),4.03(s,1H),2.37(s,3H),2.11(s,3H)；

¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.72,137.40, 134.93,129.20,129.00,128.41,128.15,127.22,127.14,126.78,126.75,126.48(q,j＝85Hz),126.28,124.16,124.01,123.65,120.47,120.07,116.37,115.19,107.21,106.27, 65.25,65.07,64.81,64.69,28.50,16.64(q,j＝18Hz),12.92；¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-71.06 (s)；HRMS(EI-TOF):calcd for C23H20F3N3 395.1609,found395.1612.

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2010067123, 17 Jun 2010

[2] CN201810072995.0 三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物及其催化合成方法