641571-10-0 / 尼羅替尼的主要用途

概述^[1]

尼羅替尼（Nilotinib）是一種灰白色固體的化學品。尼羅替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用于治療對格列衛（伊馬替尼）耐藥的慢性粒細胞性白血病。主要用于新診斷為慢性髓樣白血病(CML)的患者和大多數對于伊馬替尼抵抗的CML患者。尼羅替尼作用優于伊馬替尼。其最優劑量，長期使用的安全性以及患者的選擇仍然是一個重要問題。

用途^[1-4]

尼羅替尼的藥理作用

每天服用兩次，尼洛替尼可以通過靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細胞的產生。

尼羅替尼的藥動學

CML患者接受尼羅替尼50～1200 mg qd或400～600 mg bid治療，其達峰時間為3 h，連續給藥8 d，血藥濃度達穩態，400mg bid的穩態C.為3．6 wmol·L～；消除半衰期為15 h，穩態AUC比首次給藥大2倍(qd)和3．8倍(bid)。尼羅替尼的主要代謝途徑為氧化和羥基化，在血清中主要以原藥形式存在，其代謝產物無生物活性。健康志愿者接受單劑量的尼羅替尼后，超過90%的本品在7 d內通過糞便排泄，其中69%為藥物原形。 [錨點] [錨點] [錨點] [錨點]

尼羅替尼的臨床研究

在臨床試驗中，使用Tasigna治療后，42%的對格列衛耐藥的慢性期費城染色體陽性（Ph+）CML患者會出現異常染色體減少或者消失的情況；而在處于加速期的患者中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果。基于一項關鍵的II期臨床研究設計評價尼羅替尼口服制劑對抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗所產生的積極結果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范圍內首次批準諾華公司的強效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名：Tasigna)上市，用于治療對甲磺酸伊馬替尼(商品名：Glivec)治療無效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細胞白血病(CML)。

藥物相互作用

在體外，尼羅替尼是CYP3A4，CYP2C8，CYI>2C9，CYP2D6和UGTlAl競爭性抑制劑，能使由這些酶消除的藥物濃度升高。本品由CYP3A4代謝，CYP3A4的強抑制劑或誘導劑可顯著升高或降低尼羅替尼的濃度。本品還是P-糖蛋白的底物，當本品與抑制P-糖蛋白的藥物合用時，尼羅替尼的血藥濃度可能會增加。

NF1是一種由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，臨床主要表現為皮膚咖啡牛奶斑和神經纖維瘤。PNF是神經纖維瘤的臨床表現之一，NF1患者發生PNF者占30%~50%。PNF根據病灶的部位和大小，可累及神經、骨骼、血管等多種組織，從而引起疼痛和容貌損害，神經、眼、骨骼及內臟病變，甚至進行性發展為惡性腫瘤-MPNST。手術切除是臨床上治療PNF的主要手段，但是由于PNF通常侵入臨近的正常組織，難以徹底切除而極易產生復發，目前也尚無有效的藥物可用于臨床PNF的治療。

我們前期的研究發現血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和c-kIT在神經纖維瘤組織和PNF組織培養的Schwann細胞中高表達;而受體酪氨酸激酶抑制劑-伊馬替尼(格列衛)，在體外能夠有效抑制Schwan細胞活力和PNF動物模型中腫瘤的生長。但是，近期有2期臨床試驗研究表明，伊馬替尼對PNF患者的有效率只有20%左右。

尼羅替尼是一類基于伊馬替尼的新型腫瘤化療藥物，目前臨床上主要用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病。研究結果表明，尼羅替尼在體外可有效抑制Schwann細胞和MPNST細胞的增殖和活力，但是具有個體差異性，其IC50為2.3-10.8微摩。前期有研究檢測慢性髓性白血病患者口服400 mg/d的尼羅替尼后，血漿藥物峰濃度為(4.27±1.47)微摩，與本研究發現的尼羅替尼抑制細胞增殖的IC50相近，因此研究結果具有臨床相關性。

綜上所述，本研究表明尼羅替尼在體外可有效抑制PNF腫瘤組織培養的Schwann細胞和MPNST細胞增殖、活力和膠原酶的表達，誘導MPNST細胞的凋亡，具有潛在的臨床應用價值，值得進一步開展體內試驗和作用機制研究。

參考文獻

[1]Ricardo Roa-Chamorro,Lucía Torres-Quintero,Carlos García de los Ríos,José Manuel Puerta-Puerta,Pablo González-Bustos,Juan Diego Mediavilla-García. Enfermedad cardiovascular progresiva en paciente bajo tratamiento con nilotinib[J]. Clinica e Investigacion en Arteriosclerosis,2019.

[2]Zhang Bang-Shuo,Chen Yong-Ping,Lv Jing-Long,Yang Yi. Comparison of the Efficacy of Nilotinib and Imatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia.[J]. Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP,2019,29(7).

[3]姜偉,黃文芳,Claudia Schnabel,Lan Kluwre,Victor-F.Mautner,Reinhard E.Friedrich,Andreas Kurtz.尼羅替尼應用于1型神經纖維瘤病相關腫瘤的體外研究[J].實用醫院臨床雜志,2015,12(05):65-68.

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